Leukemia：反转"胆固醇护盾"，华中科技大学彭丹月/刘凌波发现抑制ACSF2让线粒体胆固醇过载，Ara-C耐药AML被自己的"防弹衣"压垮
发表时间：2026-08-21对阿糖胞苷（Ara-C）——急性髓系白血病（AML）治疗的基石——的治疗耐药仍然是一个未满足的临床需求。
2026年7月31日，华中科技大学彭丹月和刘凌波共同通讯在Leukemia在线发表题为Targeting ACSF2 overcomes Ara-C resistance in acute myeloid leukemia via the cholesterol metabolism-ERK signaling axis的研究论文。
该研究将ACSF2鉴定为Ara-C耐药的一个关键代谢决定因子。ACSF2抑制抑制了Ara-C耐药AML细胞增殖，在体外和体内恢复了Ara-C敏感性。
机制上，ACSF2抑制损害了胆固醇酯化。因此，线粒体膜上增加的胆固醇积累导致线粒体功能障碍，线粒体活性氧（ROS）升高，以及促生存ERK信号的抑制。此外，作者首次在此背景下确立了SREBF1作为ACSF2的直接转录激活因子。值得注意的是，SREBF1抑制剂fatostatin与Ara-C协同，通过下调ACSF2对抗耐药AML。
这些发现定义了ACSF2在Ara-C耐药中的关键作用，并突出了SREBF1-ACSF2轴作为复发/难治性AML的有前景治疗靶点。
急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液恶性肿瘤，起源于造血干细胞和祖细胞，其特征为未成熟髓系原始细胞的失控克隆扩增和较差的总生存期。尽管靶向和免疫治疗药物取得了进展，但治疗结局仍不令人满意，特别是对于发生化疗耐药的患者。
阿糖胞苷（Ara-C）仍然是AML治疗的基石，作为适合患者的初始诱导方案和复发/难治性患者后续挽救治疗的骨干。然而，约60-80%达到完全缓解（CR）的患者最终复发，复发发生在初始治疗后数月至数年。关键地，这种复发常伴随耐药，导致挽救治疗中的不良结局。
因此，克服这种耐药是AML治疗中最关键的挑战之一。对Ara-C耐药潜在分子机制的深刻理解不仅是一项学术追求，而且对于开发绕过这一屏障、预防复发和改善AML患者长期生存的新策略是不可或缺的。
为鉴定AML中与Ara-C耐药相关的关键基因，作者将一个已发表的经功能验证的Ara-C耐药基因集与来自三个独立AML队列（TCGA、GSE12417(GPL570)和GSE12417(GPL96)）的与不良生存相关（风险比[HR] > 1，P < 0.05）的基因进行了整合。
该筛选将酰基辅酶A合成酶家族成员2（ACSF2）鉴定为首要候选基因。ACSF2通过编码催化通过形成酰基辅酶A硫酯的初始反应的酶，在脂质代谢中发挥基础作用。
图1.全文总结图（摘自Leukemia ）
越来越多的证据表明脂质代谢重编程促成AML中的化疗耐药。例如，尽管venetoclax联合氮杂胞苷通过抑制氨基酸摄取诱导白血病细胞死亡，但复发细胞通过脂肪酸代谢的补偿性上调绕过这一脆弱性。
类似地，在使用模拟“7+3”阿糖胞苷-蒽环类药物方案的化疗方案处理的小鼠模型中，Nick van Gastel等人观察到在疾病低谷期残留白血病细胞中氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸代谢通路的富集，进一步支持了脂质代谢在化疗耐药中的作用。
虽然这些研究强调了脂质代谢在耐药中的重要性，但ACSF2在Ara-C耐药中的具体功能仍未被充分表征。因此，ACSF2在AML中Ara-C耐药发展中的作用和调控机制值得进一步研究。
在此，作者报道ACSF2在AML细胞中高表达，并与不良临床结局相关。其表达在Ara-C耐药细胞系中进一步升高，并在功能上与AML中的Ara-C耐药相关。机制上，ACSF2的敲低干扰了胆固醇代谢，通过增强活性氧（ROS）产生诱导线粒体功能障碍，并随后抑制ERK信号通路。
这些效应共同抑制白血病增殖并在体外和体内促进耐药细胞的凋亡。作者进一步显示ACSF2受SREBF1转录调控。通过下调ACSF2表达抑制SREBF1，从而使AML细胞对Ara-C敏感化。总之，作者的发现将ACSF2鉴定为化疗耐药的关键调控因子和克服AML中Ara-C耐药的有前景治疗靶点。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41375-026-03053-7
