Cell Death & Differ：温州医科大学王旭等发现USP25或成克罗恩病干预新靶点

核苷酸结合寡聚化结构域包含2（NOD2）识别细胞质中保守的细菌组分以启动先天免疫反应，其突变与克罗恩病（CD）密切相关。

2026年10月14日，温州医科大学王旭，申屠杨萍和Jing Ruan共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为USP25 augments XIAP-mediated signaling to safeguard intestinal homeostasis的研究论文。该研究发现NOD2信号受去泛素化酶USP25调节。缺乏USP25的巨噬细胞表现出NOD2信号受损，并在胞壁酰二肽（MDP）刺激时细胞因子产生缺陷。

USP25通过增加X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）的表达和招募增强NOD2启动的信号转导。在小鼠中，USP25缺乏加剧2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的肠道炎症，而USP25过表达减轻TNBS诱导的结肠炎。此外，USP25缺乏导致老年小鼠自发性肠道炎症。

重要的是，一个已知与人类炎症性肠病相关的单核苷酸多态性损害USP25表达，并且在CD患者中检测到较低的USP25表达。因此，USP25在NOD2信号中发挥关键作用，并可能代表CD的潜在治疗靶点。

克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性肠病（IBD），可导致进行性肠道损伤和功能损害。大量证据表明，先天免疫系统对肠腔内触发因素的反应失调促成IBD的发病和进展。编码核苷酸结合寡聚化结构域包含2（NOD2）的基因是第一个被鉴定出的CD易感基因，其功能丧失突变使患者易患CD。

作为一种细胞内模式识别受体（PRR），NOD2主要识别胞壁酰二肽（MDP），这是细菌肽聚糖中的一种保守组分。在与MDP连接后，NOD2发生自身寡聚化，导致受体相互作用蛋白激酶2（RIPK2）的招募和激活。随后，激活的RIPK2诱导核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活，从而促进抗菌肽和促炎细胞因子的产生。因此，NOD2信号在感染性和炎症性疾病中发挥关键作用。

信号转导受到泛素化的严密调控，泛素化是一种翻译后修饰，广泛调节蛋白质的活性、稳定性和亚细胞定位。泛素化由E1、E2和E3泛素化酶协同催化，并由去泛素化酶（DUBs）反向调节。

多聚泛素链可通过N端甲硫氨酸（M1）残基或泛素的七个赖氨酸残基（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）中任何一个的连接形成。累积研究表明，K48多聚泛素化诱导NOD2和RIPK2的降解，而M1和K63多聚泛素化对NOD2信号的激活至关重要。 

图1.USP25缺乏加重小鼠TNBS诱导的结肠炎（摘自Cell Death & Differentiation ）

USP25是DUBs中泛素特异性蛋白酶（USP）亚家族的成员，在免疫和炎症反应的调节中发挥重要作用。USP25已被鉴定为IL-17诱导信号的关键负调节因子。此外，USP25通过抑制Toll样受体（TLR）介导的信号转导和炎症反应，减轻糖尿病肾病、脓毒症和缺血性脑损伤。

此外，USP25通过稳定RAC1蛋白在IgG4相关疾病中发挥抗炎和抗纤维化效应。有趣的是，全基因组关联研究（GWAS）已鉴定Usp25为欧洲、韩国和非洲裔美国人群中IBD的易感基因，表明USP25表达或活性的改变可能与IBD的发病机制密切相关。事实上，最近一项研究表明，USP25通过稳定上皮细胞中的信号转导和转录激活因子3（STAT3）改善小鼠溃疡性结肠炎（UC）。然而，USP25在CD和NOD2信号中的作用仍难以捉摸。

在本研究中，作者观察到USP25在MDP刺激后显著上调，并且USP25缺乏显著降低巨噬细胞中MDP诱导的信号转导和细胞因子产生。在机制上，USP25通过K48去泛素化稳定X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）并增强XIAP-RIPK2信号复合物的组装，从而增强NOD2信号。

有趣的是，USP25缺乏导致小鼠自发性肠道炎症，并使它们更易患由2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的CD模型。因此，作者的研究揭示了USP25在CD样实验性结肠炎中的关键作用，并为NOD2信号的调节提供了新的机制见解。