两种分子改进CAR-T细胞疗法，抗癌和慢性感染一手抓

深圳子科生物报道：为了抗病毒，你的免疫系统要求CD8 T细胞杀死被病毒感染的细胞，癌症免疫疗法也需用到CD8 T细胞，包括目前正在引起广泛关注的CAR T细胞疗法。

“问题是在癌症和诸如HIV慢性感染中，CD8 T细胞容易被耗尽，”Gladstone研究所助理研究员Shomyseh Sanjabi博士说，她研究这种细胞类型已将近15年。“我一直在试图更细致地了解这些细胞是如何发育出来的，以便找到帮助它们恢复功能或延长寿命的方法。”

当你刚开始接触病原体时，CD8 T细胞就开始迅速繁殖。在这个阶段，它们被称为效应细胞，像步兵一样杀死被感染的细胞。一旦病原体消失，大多数效应细胞就会死亡，以确保它们不会开始攻击你自己的身体。

那些幸存下来的细胞变成了记忆细胞，它们更像专职守卫，在你的余生里永远搜寻着相同的入侵者。下次你接触这种病原体，这些记忆细胞可以让你的身体更快地产生保护反应。

发表在《PNAS》杂志上的一项新研究，Sanjabi和她的团队在存活下来的效应T细胞和发展成记忆CD8 T细胞中鉴定了Sprouty1和Sprouty2两种分子修饰。

没有Sprouty会更好？

使用Sanjabi开发的动物模型，实验室的研究人员删除了CD8 T细胞上的Sprouty1和Sprouty2。他们发现，比平时更多数量的效应细胞存活下来，变成了记忆细胞。然而，研究小组证明，缺乏Sprouty的记忆细胞实际上比普通记忆细胞抗细菌病原体的保护能力更强。

这些记忆细胞的葡萄糖消耗比正常CD8 T细胞少，效应细胞依赖葡萄糖生存，而记忆细胞通常则消耗更多脂肪酸。

“肿瘤细胞大量利用葡萄糖，因此效应细胞在肿瘤环境中难以存活，因为它们的主要能源被抢夺了，”文章一作Hesham Shehata博士解释道。“虽然记忆细胞不依赖葡萄糖，但我们的研究表明，缺乏Sprouty1和Sprouty2的效应细胞消耗更少葡萄糖，因此它们得以更好地存活并在肿瘤环境发挥作用。”

记忆对免疫治疗的益处

Sanjabi课题组的研究提供了一种增强记忆CD8 T细胞数量、存活和效用的新方法，如此可以更好地防御肿瘤和致病性感染。

“我们揭示了T细胞另一层次的生物学机理，”Shehata说。“缺乏Sprouty1和Sprouty2的细胞具有巨大的抗肿瘤和慢性病毒感染潜力。令人兴奋的是，我们的研究可以应用到多个语境。例如，HIV感染，删除两个Sprouty分子有利于记忆细胞存活，继续留在体内有效地杀死包庇潜伏病毒的活化细胞，后者是阻碍HIV治愈的主要障碍之一。至于癌症，最近的研究表明，记忆细胞可以使肿瘤缩小，甚至完全清除肿瘤，而效应细胞往往导致更多患者复发。”

“提高记忆CD8 T细胞的发育和功能一直是科学界的研究重点，它比效应T细胞更适合用于免疫疗法，”加州大学旧金山研究所微生物学和免疫学副教授Sanjabi说。“我们的成果为改善CAR T细胞疗法提供了一个机会——结合基因编辑技术删除Sprouty1和Sprouty2分子，可以使这些细胞变得更加有效。”