港大生物学家发现一种防止DNA损伤和自身免疫的分子剪刀

敲除ANKLE1诱导胞质DNA过度积累，导致免疫反应激活

香港大学(港大)生物科学学院Gary Ying Wai CHAN博士领导的研究小组揭示了一种独特的酶ANKLE1的功能。ANKLE1作用于被困在分裂细胞中间区域的染色质桥。通过切断这些桥梁，ANKLE1防止了对遗传物质的破坏，并阻止了免疫系统错误地攻击人体自身的细胞。

了解细胞分裂过程中染色质桥断裂的机制对于开发预防或治疗癌症和自身炎症性疾病等疾病的新策略非常重要。这项研究与癌症和自身炎症高度相关，最近发表在《Advanced Science》杂志上。

在细胞分裂过程中，DNA必须正确地分裂成两个新细胞。然而，在这个过程中可能会发生错误，导致DNA的部分粘在一起，形成称为染色质桥的结构。这些桥就像DNA链，连接着新细胞中两个分离的染色体群。因此，它们不可避免地会被困在细胞分裂过程的中间。

当染色质桥被困在中间区域时，它们将被肌动蛋白-肌球蛋白复合物介导的收缩力破坏，这可能导致DNA损伤和称为“微核”的小核的形成，导致基因组不稳定，这是许多实体肿瘤的特征，并激活有助于自身炎症的先天免疫反应。

为了研究细胞分解染色质桥的替代机制，我们的研究小组最近发现，ANKLE1是一种独特的内切酶(酶)，在细胞分裂过程中，在切割中间的染色质桥中起着至关重要的作用，从而避免了机械力造成的灾难性断裂。这种替代机制有助于确保适当的DNA分离和稳定性，这对于预防癌症和自身炎症性疾病等疾病非常重要。

ANKLE1在预防DNA损伤和自身免疫中的作用

此前，科学家们在秀丽隐杆线虫中发现了一种称为LEM-3的内切酶，秀丽隐杆线虫是一种微小的蛔虫，通常被用作生物学研究中的模式生物。已经发现LEM-3在解决“中间体”的染色质桥中发挥作用，“中间体”是细胞分裂期间连接两个子细胞的结构。中间部分最终被切断，这一过程被称为分离，导致两个细胞完全分离。

为了了解ANKLE1的细胞功能，研究小组利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术删除了人类细胞中的ANKLE1基因。ANKLE1是人类的LEM-3。在此过程中，研究小组发现ANKLE1的缺失导致延长染色质桥的形成增加，这表明ANKLE1对桥的切割阻止了DNA的进一步拉伸。在没有ANKLE1的情况下，将两个子细胞分开的肌动球蛋白收缩力最终会破坏持久的桥。这种机械断裂会导致DNA的大量断裂，导致微核的形成和DNA释放到细胞质DNA中，从而引发免疫反应并导致炎症。

重要的是，ANKLE1的缺失不仅会导致DNA损伤和基因组不稳定，还会导致cGAS-STING先天免疫的强烈激活。cGAS-STING途径是一种主要的先天免疫防御系统，通过感知细胞质中存在的DNA来抵抗病原体。在没有ANKLE1的情况下，DNA片段很容易在桥断裂时产生，由此产生的细胞质DNA被误认为是致病DNA。这些结果表明ANKLE1在维持基因组稳定性和预防自身免疫中都起作用。

该研究不仅发现了利用中间系内切酶(ANKLE1)作为“剪刀”切断染色质桥以防止基因组不稳定的机制，而且增强了我们对染色质桥与先天免疫反应之间联系的理解。

Gary Ying Wai Chan博士说:“越来越多的研究数据表明，免疫反应在决定许多传统抗癌药物的临床效果方面起着重要作用。例如，使用抗有丝分裂药物是治疗实体肿瘤的常用策略。然而，由于产生的染色质桥而诱导的免疫反应是否部分负责抗肿瘤作用仍不清楚。染色体不稳定性和先天免疫之间的联系肯定会成为癌症研究的一个有巨大突破希望的领域。”

Human Endonuclease ANKLE1 Localizes at The Midbody and Processes Chromatin Bridges to Prevent DNA Damage and cGAS-STING Activation