Science新研究揭开了肌动蛋白丝极性的奥秘

被尖刺末端分开的自由端和帽状结构端的肌动蛋白丝

资料来源:宾夕法尼亚大学医学院提供

子科生物报道：肌动蛋白丝是一种对从单细胞到动物的生命运动至关重要的蛋白质结构，长期以来一直被认为具有与其物理特征相关的极性，其末端呈“倒钩”状生长，末端呈“尖”状收缩。纤维的末端与细胞中其他蛋白质的相互作用方式也不同。然而，决定这些差异的机制对科学家来说从未完全清楚。

现在，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员通过使用一种称为冷冻电子显微镜(cryo-EM)的技术，揭示了肌动蛋白丝末端的关键原子结构。这项发表在《科学》杂志上的研究提供了基本的见解，可能有助于填补由肌动蛋白缺陷或缺乏导致的影响某些肌肉、骨骼、心脏、神经和免疫疾病的疾病背后的细节。

肌动蛋白是高等生物(如动物)细胞中含量最多的蛋白质。它是长而薄的细丝结构的组成部分，细丝作为细胞“细胞骨架”的一部分提供关键的结构支持，细胞骨架是赋予细胞形状和极性的系统。肌动蛋白丝的快速变化是关键细胞事件的基础，如沿表面运动、细胞间接触和细胞分裂。肌动蛋白丝也是肌肉纤维的主要成分。

“我们的研究结果提供了一个我们已经知道了40多年的过程的新机制理解，被称为肌动蛋白踏车现象（treadmilling)，并影响我们如何看待肌动蛋白在健康和疾病中的细胞作用，”该研究的资深作者Roberto Dominguez博士说。

肌动蛋白丝的动态很大程度上是由“踏车”过程控制的，通过这个过程，单个肌动蛋白从丝的一端(称为尖端)脱落，并在另一端(称为倒钩端)添加。肌动蛋白丝可以通过独特的所谓的“capping帽状”蛋白质来稳定，这种蛋白质与丝末端结合，阻止单个肌动蛋白的进一步添加或丢失。许多其他蛋白质也与肌动蛋白丝的倒钩和尖端结合。但是，决定这些相互作用的特异性的结构细节，也就是解释为什么这两个端点的功能如此不同的细节一直模糊不清。

在他们的研究中，包括两名宾夕法尼亚大学的学生Peter Carman博士，和Kyle Barrie博士在内的研究人员，使用冷冻电镜分析肌动蛋白丝。利用这种高分辨率成像技术，研究人员可以获得目标分子的数千张快照，通过计算将它们对齐，然后将它们平均以减少随机图像“noise噪声”，从而产生分子的三维重建，这种重建可能足够清晰，可以看到单个原子。

在人工智能(AI)的帮助下，研究人员能够专注于细丝的末端，而不是它们的中间，这在之前的类似研究中是常态。通过这样做，他们确定了数十万个灯丝末端视图，使他们能够获得近原子尺度的重建。这些结果显示，在没有帽盖的刺端，肌动蛋白呈“flat扁平”形状或构象，而在没有帽盖的尖端，肌动蛋白呈“twisted扭曲”构象。

这些数据还详细描述了两种肌动蛋白丝盖蛋白(刺端CapZ和尖端tropomodulin)诱导的结构变化。这是在骨骼肌和心肌纤维末端发现的两种蛋白质，在肌肉纤维中肌动蛋白丝的稳定中起着至关重要的作用，如果没有这些蛋白质，我们的肌肉就会分崩离析。

这项研究的结果为更深入地了解整个肌动蛋白生物学提供了关键的机制细节。研究人员认为，这些研究的见解也应该有助于理解和最终治疗由肌动蛋白功能障碍引起的疾病。

文章标题

Structures of the free and capped ends of the actin filament