《Nature》mRNA在嗅觉受体选择中的非编码作用

子科生物报道：由哥伦比亚大学祖克曼研究所(Zuckerman Institute)的科学家领导的一个研究小组利用包括单细胞基因组学在内的技术，在小鼠体内描述了一种以前未被发现的RNA介导机制，这种机制可以解释哺乳动物鼻子中的每个感觉细胞或神经元是如何被定制来检测特定气味化学物质的。

哥伦比亚大学祖克曼研究所赫伯特和弗洛伦斯·欧文教授斯Stavros Lomvardas博士说:“鼻子里的感觉细胞是如何选择受体的，这一直是嗅觉领域最令人烦恼的谜团之一。现在，我们嗅觉或嗅觉背后的故事变得越来越清晰，也越来越引人注目。”

Lomvardas是该团队在《Nature》杂志上发表的论文的通讯作者，题为“RNA介导的对称破坏使单一嗅觉受体选择成为可能”。

哺乳动物的鼻子是进化艺术的杰作。它数以百万计的神经细胞，每一个都是由基因组中编码的数千种特定气味化学受体——嗅觉受体(ORs)中的一种定制的，它们可以共同区分一万亿种不同的气味。研究小组解释说:“嗅觉受体(OR)的选择是等位基因竞争转录优势的一个极端例子，每个嗅觉神经元稳定地转录大约2000个或更多个OR等位基因中的一个。”

例如，在我们的鼻子里有感觉神经元，它们承受着独特的感受器，可以检测香草的主要气味乙基香兰素，而其他细胞有感受器，可以检测柠檬的标志性气味柠檬烯。这些感觉反过来又会影响许多行为，从评估食物选择到区分朋友和敌人，再到激发记忆。

感觉精炼机制完全在每个嗅觉神经元核的范围内展开。在这里，每个发育中的细胞的无数嗅觉受体基因在一个分阶段筛选的过程中相互竞争，首先是几个潜在的，然后是一个单一的赢家。占主导地位的基因决定了细胞对气味的敏感度。在他们最新报道的研究中，Lomvardas和他的团队揭示了基因选择过程最后阶段的细节。

“这基本上是1000个竞争者之间的一场战斗，”第一作者Ariel Pourmorady说。研究人员发现，这种机制在分子水平上极其复杂。基因调节分子的作用是提高或降低每个基因产生嗅觉受体的能力。通过在基因组中聚集成各种联盟，这些分子参与者帮助打开或关闭特定基因，最终产生成熟的嗅觉感觉神经元(mOSNs)。“OR基因选择是由一个多染色体增强子中心介导的，它激活单个OR的转录，然后是OR翻译依赖的反馈，稳定这种选择，”研究小组写道。

另一组分子中心也参与其中，它们以有利于特定受体基因的方式重塑基因组的部分。当该团队于2014年首次在基因组中观察到这些时，Lomvardas将它们称为“希腊群岛（Greek Islands）”，因为它们让他想起了爱琴海的岛屿。研究小组进一步解释说:“成熟OSNs (mOSNs)中的OR表达需要活性OR等位基因与染色体内和染色体间网络之间的基因组相互作用，这些网络由63个OR基因特异性增强子组成，称为希腊岛(GIs)。”

Pourmorady说:“事实证明，基因组在细胞核中有一定的空间组织，当涉及到哪些基因表达成蛋白质(如嗅觉受体)时，这种结构的变化是至关重要的。我们正在了解这个过程在成熟的嗅觉细胞中有多重要。”

在他们发表在《Nature》杂志上的报告中，研究人员从小鼠研究中收集了大量数据，指出RNA是嗅觉系统基因选择机制中的关键分子。RNA被认为是一种分子，它将DNA中的遗传密码转化为具有特定细胞功能的蛋白质分子，比如探测气味。

利用复杂的技术来分析细胞成熟时基因组结构的变化，研究人员还发现了新的证据，表明RNA还有关键的第二个作用。Pourmorady说:“看起来细胞在基因表达过程中产生的RNA也改变了基因组的结构，从而增强了一种嗅觉受体基因的表达，同时关闭了所有其他的嗅觉受体基因。”

虽然基因组控制的故事仍有很大的空白，但研究人员表示，轮廓正在变得更加明确。它始于成熟的嗅觉细胞，这些细胞最初在基因调节分子和复合物(包括希腊群岛)聚集的基因组中心表达许多受体基因。然后RNA将竞争的嗅觉受体基因筛选到一个。“使用单细胞基因组学，我们显示了许多具有可变增强子组成的竞争中心的形成，其中只有一个保留了常染色质特征和转录能力，”他们说。

在每个细胞中，分子星形排列产生最多RNA的特定中心赢得了竞争。在这个中心，受体基因表达激增。然而。来自同一集线器的RNA可能会蜿蜒到所有其他集线器。在这些位置，RNA会导致基因组的形状变化，从而关闭基因表达。研究小组表示“我们提供的证据表明，OR转录招募增强子并在局部增强子中心活性，而OR RNA则抑制竞争ORs的远距离转录，促进向转录奇点的过渡。”

其结果是产生成熟的嗅觉神经元，每个神经元表面只有一个气味受体。

Lomvardas说:“当涉及到我们现在可以观察到单个细胞核内部的分子和基因组细节时，我们正在接近科幻小说的边缘。我们需要继续研究，以解开这个嗅觉谜题的其余部分。在他们的论文中，研究小组总结道:“我们提出编码OR mRNA具有影响核结构的非编码功能，增强其自身的转录并抑制其竞争对手的转录，这对细胞命运的概率决定具有一般意义鉴于神经元中形成染色体间室的基因列表不断扩大，研究其他编码mRNA在互斥细胞命运决定中的非编码作用将是有趣的。”

RNA-mediated symmetry breaking enables?singular olfactory receptor choice