关键免疫蛋白的“双重生命”揭示了治疗癌症的新策略

子科生物报道:一项新的研究揭示了靶向特定免疫细胞表面受体PD-1如何通过限制其活性来提高癌症治疗的有效性。此外，这些见解为自身免疫性疾病(免疫系统错误地靶向身体的疾病)的新兴治疗方法提供了支持。通过激活而不是抑制PD-1，这些策略可以潜在地阻止过度活跃的免疫反应。

这项研究由纽约大学朗格尼健康中心珀尔马特癌症中心和牛津大学的研究人员领导，最近发表在《Science Immunology》杂志上。

研究结果围绕人体的免疫系统展开，免疫系统会攻击病毒感染的细胞和癌细胞，而不影响正常细胞。为了使正常细胞免受免疫攻击，该系统使用“检查点”，即免疫细胞(包括T细胞)表面的传感器，当它们接收到正确的信号时，可以关闭或抑制它们的激活。免疫系统将肿瘤识别为异常，但癌细胞可以劫持检查点来关闭免疫反应。

其中最重要的检查点是一种叫做程序性细胞死亡受体1 (PD-1)的蛋白质，它被一种叫做检查点抑制剂的相对较新的药物关闭，使肿瘤再次“可见”免疫攻击。该研究的作者说，这类药物至少对三分之一的各种癌症患者有一定的疗效，但该领域正在迫切寻求改善其疗效和范围的方法。

PD-1在自身免疫性疾病中的作用和二聚体的发现

与此同时，PD-1信号在类风湿性关节炎、狼疮和1型糖尿病等自身免疫性疾病中被减慢，因此不受控制的免疫细胞的行为会产生炎症，损害组织。刺激PD-1的激动剂现在在临床试验中显示出希望。

许多免疫检查点是T细胞表面的受体，它们的作用是将来自细胞外部的对接信息翻译到细胞内受体的信号部分。连接PD-1细胞外部分和细胞内部分的是跨膜段。许多免疫受体成对发挥作用，称为二聚体，但迄今为止，PD-1一直被认为是单独发挥作用，而不是以二聚体的形式发挥作用。

研究结果表明，PD-1通过其跨膜段的相互作用形成二聚体。研究人员表示，这一发现与其他免疫受体形成鲜明对比，后者通常通过细胞外的受体部分形成二聚体。

进一步的小鼠免疫细胞测试表明，鼓励PD-1形成二聚体，特别是在跨膜区域，而不是在其外部或内部区域，增加了其抑制T细胞活性的能力，而减少跨膜二聚体则降低了PD-1抑制免疫细胞活性的能力。

“我们的研究表明，PD-1受体作为二聚体的最佳功能是由T细胞表面跨膜区域内的相互作用驱动的，这与PD-1是单体的学说相反，”该研究的首席研究员、内科医生兼科学家Elliot Philips博士说，他是纽约大学格罗斯曼医学院和珀尔马特癌症中心的内科住院医生。

免疫疗法和自身免疫性疾病治疗的意义

“我们的研究结果为PD-1免疫细胞蛋白的分子工作提供了新的见解，PD-1免疫细胞蛋白已被证明对当前一代抗癌免疫疗法的发展至关重要，并且在设计和开发下一代自身免疫性疾病免疫疗法中至关重要，”研究共同高级研究员和癌症免疫学家Jun Wang博士说。Wang博士是纽约大学格罗斯曼和珀尔马特病理学系的助理教授。

“我们的目标是利用我们对PD-1功能的新知识来确定削弱其二聚化或配对是否有助于使抗癌免疫疗法更有效，同样重要的是，看看加强其二聚化是否有助于设计激动剂药物，使过度活跃的T细胞平静下来，抑制自身免疫性疾病中的炎症。”该研究的共同高级研究员、结构生物学家Xiang-Peng Kong博士说:“目前，研究工作集中在加强PD-1与其配体或信号分子的相互作用上，这些分子参与抑制T细胞的作用。

“我们的新研究表明，设计更好的药物的努力应该集中在增加或减少PD-1的二聚化来操纵T细胞功能，”Kong说。

该研究的其他发现之一是，跨膜段氨基酸结构的单一变化可以增强或减弱PD-1在免疫反应中的抑制功能。该团队计划进一步研究PD-1抑制剂和激动剂，看看他们是否可以定制他们所说的更有效的“合理设计”治疗癌症和自身免疫性疾病的方法。

参考文献:“Transmembrane domain–driven PD-1 dimers mediate T cell inhibition” by Elliot A. Philips, Jia Liu, Audun Kvalvaag, Alexander M. M?rch, Anna S. Tocheva, Charles Ng, Hong Liang, Ian M. Ahearn, Ruimin Pan, Christina C. Luo, Alexander Leithner, Zhihua Qin, Yong Zhou, Antonio Garcia-Espa?a, Adam Mor, Dan R. Littman, Michael L. Dustin, Jun Wang and Xiang-Peng Kong, 8 March 2024, Science Immunology.