解码趋化因子 - GPCR 相互作用网络：揭示选择性与 promiscuity 的分子奥秘及潜在疗法新契机

 在人体这个复杂的 “细胞王国” 里，细胞的有序迁移至关重要，它参与了从胚胎发育到免疫防御等众多关键生理过程。而趋化因子（chemokine）与其对应的 G 蛋白偶联受体（GPCR）之间的相互作用，就像是细胞迁移的 “导航系统”。46 种趋化因子和 23 种 GPCR 相互协作，构建起一个庞大而复杂的网络，精确调控着细胞的 “行踪”。然而，这个 “导航系统” 的工作原理却一直迷雾重重。尽管趋化因子和 GPCR 各自有着保守的结构框架，但它们相互作用时的选择性（selectivity）和 promiscuity（即一种趋化因子能与多种受体结合，或一种受体能与多种趋化因子结合的现象 ）背后的分子机制，科学家们却知之甚少。这一知识空白严重阻碍了针对相关疾病的药物研发，比如在癌症转移、自身免疫疾病等病症中，无法精准地调控细胞迁移来进行有效治疗。

• 通用编号系统构建：研究人员识别出 46 种人类趋化因子旁系同源物及其在 60 多个物种中的直系同源物，构建了包含 1058 个序列的主比对，并设计了通用趋化因子编号（CCN）系统；对 951 个趋化因子受体序列进行类似操作，得到趋化因子受体编号（CRN）系统。通过这两个系统，计算各位置的序列保守性得分，为后续研究奠定基础。
• 保守残基介导的相互作用模式：收集 14 个已发表的趋化因子 - GPCR 复合物结构和 2 个验证模型，分析发现尽管趋化因子和 GPCR 结构相似，但复合物的取向存在差异。通过计算非共价分子间残基 - 残基接触，发现只有 5 个接触发生在保守的趋化因子和 GPCR 残基之间，且这些接触大多与二硫键相关区域有关。这表明广义识别是通过少数保守残基实现的，同时也为相互作用的可塑性提供了解释。
• 亚家族特异性识别机制：多数人类趋化因子属于 CC 或 CXC 亚家族，研究人员通过逻辑回归分类算法，发现除了 CC 和 CXC 亚家族区分的关键 “X” 残基外，还有多个在结合界面的位置可用于区分亚家族。并且，CC 和 CXC 亚家族的趋化因子与受体之间存在特异性的相互作用模式，通过突变实验进一步验证了这种亚家族特异性识别的存在。
• 相互作用定制机制：通过对所有人类复合物进行序列和结构相似性及差异的成对比较，发现趋化因子和 GPCR 通过序列和结构层面的变化来定制选择性偏好。存在正选择性（促进与某些伙伴的结合）和负选择性（阻止与某些伙伴的结合）机制，且选择性决定因素呈分层分布。
• 选择性决定簇的位置：分析发现趋化因子和 GPCR 的 N 端以及环区域是网络特异性选择性决定簇的关键所在，这些区域的序列和结构变化频繁。通过对 CXCR4 进行饱和突变实验，进一步证实了这些区域在编码选择性偏好中的重要作用。
• 短线性基序（SLiM）的作用：开发无比对方法推断出可能编码网络特异性选择性偏好的短功能保守序列片段，即 SLiM。研究发现不同的 SLiM 在趋化因子 - GPCR 相互作用中发挥着不同作用，有的可介导共同功能，有的则定制特异性功能。
• 变体与表型的关联：收集来自多个数据库的趋化因子和受体的变异信息，发现自然发生的变异比癌症相关变异更常见，且疾病和表型相关变异多与免疫相关特征有关。以 ACKR1 的常见变异为例，发现其会影响趋化因子的选择性和疟原虫易感性。
• 病毒趋化因子的改造：以病毒巨噬细胞炎性蛋白 II（vMIP-II）为研究对象，通过对其关键残基进行突变，成功改变了它对不同受体的结合偏好，证明了研究中所确定的选择性决定因素可用于理性操纵趋化因子 - GPCR 的选择性。