靶向 ENT1：打破肿瘤免疫抑制，解锁抗癌免疫新力量

 在癌症治疗的战场上，免疫检查点阻断疗法曾带来过希望的曙光，像针对程序性细胞死亡蛋白（PD - 1）及其配体（PD - L1）的治疗，让不少癌症患者看到了治愈的可能。然而，现实却给这一疗法泼了冷水，大多数患者并没能从中获得持久的临床益处。原来，肿瘤微环境（TME）中有许多 “捣乱分子”，其中细胞外腺苷水平的升高就是一大 “元凶”，它会抑制免疫反应，让免疫细胞在对抗肿瘤时 “有劲使不出”。而且，目前针对腺苷的治疗策略效果有限，因此，探索新的治疗靶点和方法迫在眉睫。

• 腺苷摄取抑制 T 细胞功能：研究人员发现肿瘤微环境中的腺苷浓度较高，可通过平衡核苷转运蛋白 1（ENT1）被激活的 T 细胞摄取。激活的 T 细胞会增加 ENT1 表达，促进腺苷摄取，进而抑制 T 细胞增殖、细胞因子产生及活力。在小鼠实验中，ENT1 基因敲除（ENT1 - KO）小鼠的肿瘤生长明显延迟，肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞增多，且 Ki - 67+和 IFNγ 产生细胞的频率增加，这表明 ENT1 介导的腺苷摄取抑制了抗肿瘤免疫反应。
• 腺苷抑制 T 细胞嘧啶合成：腺苷进入细胞后，经腺苷激酶（AdK）转化为 AMP，进而抑制 T 细胞的增殖。研究发现，AdK 抑制剂 ABT - 702 可恢复被腺苷抑制的 T 细胞增殖。进一步研究表明，腺苷抑制了 T 细胞中从头嘧啶合成，导致嘧啶代谢异常，而 ENT1 抑制剂可恢复嘧啶代谢水平。
• ENT1 拮抗剂 EOS301984 的作用：研究人员开发了 ENT1 拮抗剂 EOS301984，它对 ENT1 具有高选择性和强效抑制作用。在体外实验中，EOS301984 能有效抑制腺苷摄取，恢复 T 细胞增殖和线粒体呼吸功能；在体内实验中，它可协同抗 PD - 1 疗法抑制人源化小鼠模型中三阴乳腺癌的肿瘤生长。
• EOS301984 对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的影响：肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞表达 ENT1，且与激活和增殖表型相关。EOS301984 可恢复被腺苷抑制的 TIL 增殖和细胞因子产生，减少 TIL 向终末分化和耗竭的转变，增强其功能。