Nature：中国学者开发阿尔茨海默病颠覆性疗法——短肽通过应力释放，分解tau蛋白纤维

1428阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称“老年痴呆症”，是最常见的神经退行性疾病，患者会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。然而，阿尔茨海默病的药物研发却一直伴随着失败，包括辉瑞、强生、罗氏在内的国际制药巨头投入了百亿美元资金研发，但鲜有成功。

阿尔茨海默病与两种蛋白在大脑中的异常聚集密切相关——tau 蛋白和 β-淀粉样蛋白（Aβ）。其中，Aβ 蛋白聚集体在神经元之间形成，而 tau 蛋白缠结主要在神经元内部形成，相比 Aβ 蛋白，tau 蛋白的异常聚集与阿尔茨海默病的认知症状及严重程度之间的关联更强。

因此，减少阿尔茨海默病患者大脑中 tau 蛋白形成的神经原纤维缠结（NFT），可能是阻止该疾病进展的一种潜在策略。然而，这些纤维极其稳定，目前还没有能够在大脑中实现有效降解的药物或方法。

近日，加州大学洛杉矶分校侯珂博士作为第一作者兼共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为：How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer’s disease 的研究论文。

该研究表明，D 型多肽自组装为淀粉样蛋白样纤维，聚集在 tau 蛋白纤维表面，通过应力释放导致纤维断裂，从而实现对超稳定的 tau 蛋白纤维的解聚，整个过程不需要酶活性和外部能量源。

这项研究为寻找有效的阿尔茨海默病治疗方法注入了新活力，也为攻克其他淀粉样蛋白聚集相关疾病（例如帕金森病、亨廷顿舞蹈症）带来了新思路，有望彻底改变神经退行性疾病的治疗格局。

此前，该团队曾报道过一种 D 型多肽——D-TLKIVWC，能够在没有其他能量来源的情况下，仅依靠环境热能，就能将从阿尔茨海默病患者大脑中提取的超稳定 tau 蛋白纤维（AD-tau）解聚为无害片段。然而，其潜在解聚机制仍不清楚，这为开发基于 D 型多肽的 tau 蛋白纤维解聚疗法带来了关键挑战。

在这项新研究中，研究团队尝试探索这种 D 型多肽解聚 AD-tau 的机制以及能量来源。

研究团队设计并测试了一系列 D-TLKIVWX 多肽，这些 D 型多肽仅在第 7 个氨基酸残基上有所不同（X 代表不同的氨基酸）。其中，D-TLKIVWI（氨基酸序列为苏氨酸、亮氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、异亮氨酸）在体外解聚 AD-tau 蛋白纤维的效果最佳。



D-TLKIVWX 以不同的效率将 AD-tau 解聚为无害片段

研究团队进一步证实，D 型多肽组装成淀粉样蛋白样纤维，对于 AD-tau 纤维的解聚是必须的，其组装的淀粉样蛋白样纤维具有右手螺旋结构，但当它们聚集在 AD-tau 纤维表面时，会被限制为 AD-tau 纤维的左手螺旋结构，从而在纤维内部产生扭曲应力。高速原子力显微镜观察显示，这种应力释放足以破坏 tau 蛋白分子间的局部氢键，从而导致 AD-tau 纤维的断裂，整个过程无需外部酶活性，也无需外部能量来源。



D-TLKIVWX 解聚 AD-tau 的机制和能量来源

总的来说，这项研究揭开了 D 型多肽解聚超稳定的 tau 蛋白纤维的详细机制和能量来源。此外，D 型多肽有着多种优越特性——化学性质稳定、抗蛋白酶降解且生物相容性良好，还能够突破血脑屏障发挥作用，同时不会引发有害的免疫反应。这为 tau 蛋白以及其他淀粉样蛋白聚集相关疾病（例如帕金森病、亨廷顿舞蹈症）带来了有力的新工具，有望彻底改变神经退行性疾病的治疗格局。