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Slc20a1b对斑马鱼造血干细胞/祖细胞扩张至关重要

发布时间:2021-03-31 09:15:00.0       

 

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子科生物(https://show.guidechem.com/zikerbio/)报道:

造血干/祖细胞(HSPCs)包括造血干细胞和几种谱系偏向的造血祖细胞,其可以在成体生物体中提供所有血细胞类型。其中,造血干细胞具有自我更新和多谱系分化的能力,在急性造血条件下可迅速反应。同时,造血祖细胞可以在稳态造血过程中维持血细胞的供应。总之,HSPCs是血液系统的核心,一旦它们的体内平衡被破坏,就会导致严重的血液疾病甚至死亡。因此,与HSPCs相关的研究可为相关理论研究和临床治疗提供有力支持。

为了研究造血系统的发育,研究人员经常利用斑马鱼作为模型,具有生长周期短,透明卵量大,胚胎体外受精,易于获得基因编辑等优点。此外,斑马鱼的造血系统与人类高度保守,这也是斑马鱼在造血研究中应用的基础。

早在2012年,Wenqing Zhang研究小组和Yiyue Zhang研究小组合作开展了斑马鱼的遗传筛选,通过复合ENU诱导斑马鱼随机基因突变,并获得了一系列具有造血缺陷的斑马鱼突变体。基于这项研究,合作团队继续探索这些突变体,深入挖掘哪些基因发生突变以及这些基因通过哪些机制导致造血系统缺陷。

最近,Yiyue Zhang实验室和Wenqing Zhang实验室的新研究论文发表在Science China Life Sciences上,这项研究表明,斑马鱼slc20a1b基因的点突变可以显着减少HSPCs的增殖,从而导致造血发育的严重缺陷。

在这项研究中,研究人员首先对通过先前的ENU诱变获得的smu07突变体进行了更深入的表型鉴定。突变体的红系,髓系和淋巴系的造血缺陷均存在,表明上游HSPCs可能已被缺陷。进一步的研究表明,该突变体的HSPCs可以在初始阶段正常生产,但随后无法连续扩增,并且HSPCs的数量明显低于正常斑马鱼。

接下来,研究人员对突变位点进行了遗传作图,并确定了致病基因为slc20a1b,其中单个DNA碱基突变导致其蛋白质(D48E)中的单个氨基酸突变。在CRISPR-Cas9技术的帮助下,他们构建了一个额外的slc20a1b突变体,哪个表型与smu07突变体相同就证明引起该突变的基因确实是slc20a1b。

由于slc20a1b是一种广泛表达的基因,研究人员进一步探讨了HSPCs中的基因突变是否与其表型有关,或者其生态位中的其他细胞是否起主导作用。他们发现突变型HSPCs不能在正常环境中扩增,而野生型HSPCs能够在突变环境中扩增。该结果证明该缺陷是由HSPC中slc20a1b基因的自主突变引起的。

最后,研究人员研究了HSPCs缺陷的细胞机制,发现突变HSPCs的细胞死亡保持不变,但其增殖能力的缺陷阻止了HSPCs的扩增。突变HSPC的细胞周期被阻断在G2/M期,因此无法完成正常的增殖周期。

总之,作者发现slc20a1b突变型HSPCs自主发生扩增缺陷,其特征在于细胞周期停滞导致增殖减少,导致HSPC和所有造血谱系严重缺陷。

本研究首次报道了slc20a1b基因在HSPCs中不可或缺的作用,揭示了一种新的HSPCs细胞周期调控基因。

 

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