Immunity：普通糖尿病药物有望治疗COVID-19肺部炎症

子科生物（https://show.guidechem.com/zikerbio/）报道：二甲双胍是一种被广泛使用的降糖药物。它经常被用作2型糖尿病的早期治疗(结合饮食和生活方式的改变)，超过3400万美国人患有这种糖尿病。

二甲双胍的工作原理是降低肝脏中的葡萄糖产量，降低血糖水平，进而改善身体对胰岛素的反应。但是科学家们也注意到二甲双胍具有抗炎的特性，尽管这种作用的基础尚不清楚。

在一项2021年6月8日在线发表在《免疫》杂志上的研究中，由加州大学圣地亚哥医学院的研究人员领导的多机构团队确定了二甲双胍抗炎活性的分子机制，并在小鼠研究中，发现二甲双胍可预防感染SARS-CoV-2(导致COVID-19的病毒)的动物的肺部或肺部炎症。

在过去的一年中，一些回顾性临床研究报告称，因COVID-19入院前糖尿病和肥胖患者使用二甲双胍与严重性和死亡率降低相关。糖尿病和肥胖都被认为是COVID-19的风险因素，并与更严重的后果有关。值得注意的是，其他用于控制血糖水平的药物似乎没有产生类似的效果。

但是，尽管这些临床研究表明，二甲双胍的抗炎活性，而不是降低血糖，可能是降低COVID-19的严重程度和死亡率的原因，但没有一项研究提供了解释，或促使进行获得结定性答案所需的大型随机临床试验。

临床研究受到混杂因素的困扰，难以得出结论。他们的发现存在一些怀疑，”相应研究作者Michael Karin博士说，他是加州大学圣地亚哥医学院药理学和病理学杰出教授，线粒体和代谢疾病Ben和Wanda Hildyard主席。因为二甲双胍是一种专利外的低成本药物，没有动力进行相当昂贵的大规模试验。”

Karin和艾尔莎·桑切斯-洛佩茨(Elsa Sanchez-Lopez)博士(骨科外科助理教授)、博士后西安洪旭博士(Hongxu Xian, PhD)等人一起将研究重点转向了急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的小鼠模型，这是一种危及生命的疾病，液体会泄漏到肺部，使呼吸困难，限制重要器官的氧气供应。

急性呼吸窘迫综合征由创伤和细菌或病毒感染引发。这是COVID-19住院患者的常见死亡原因。研究人员发现，在小鼠暴露于细菌内毒素(细菌性肺炎的替代品)之前或之后给予二甲双胍，可抑制急性呼吸窘迫综合征的发作并减轻其症状。二甲双胍还能显著降低内毒素感染小鼠的死亡率，并抑制肺泡巨噬细胞(肺泡巨噬细胞是肺部的免疫细胞)内IL-1β的产生和炎症小体的组装。

IL-1β和IL-6是一种叫做细胞因子的小蛋白质，作为一种早期免疫反应，可以引起炎症。在感染SARS-CoV-2的人体内，它们的含量通常会很高，从而产生“细胞因子风暴”，身体开始攻击自己的细胞和组织。它们是急性免疫反应出错的迹象。

IL-1β的产生依赖于一种称为炎性小体的大型蛋白复合物，该复合物在2019冠状病毒病死亡患者的肺组织中高度增加，这是由洛杉矶cedar - sinai医学中心的Moshe Arditi医学博士和Timothy R. Crother博士共同发现的。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员与斯克里普斯研究所的同事合作，证实二甲双胍可以抑制炎症小体的激活，并防止sars - cov -2诱导的小鼠肺部炎症。

利用巨噬细胞进行的细胞培养研究揭示了二甲双胍发挥其抗炎活性的潜在机制:减少线粒体产生ATP。ATP是线粒体用来为细胞储存化学能的分子。二甲双胍对所有细胞过程都至关重要，但肝细胞中ATP产生的钝化是二甲双胍降低葡萄糖作用的原因。

巨噬细胞中较低数量的ATP导致线粒体DNA合成的抑制，Karin的实验室之前已经确定这是NLRP3炎症小体激活的关键步骤。随后的研究发现，清除受损线粒体可以降低NLRP3炎症小体的活性，从而减少炎症。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员还证实，清除CMPK2(胞苷单磷酸激酶2)酶导致的巨噬细胞线粒体DNA合成的特异性干扰抑制了IL-1β(而不是IL-6)的产生，并预防了ARDS的发作。

Sanchez Lopez说:“这些实验有力地表明，改善二甲双酚a或CMPK2抑制剂进入肺巨噬细胞的方式，可以为严重COVID-19和其他形式的ARDS提供新的治疗方法。”

作者说，这些发现表明，二甲双胍可能具有治疗各种神经退行性疾病和心血管疾病的潜力，其中NLRP3炎症小体激活是一个因素。Karin说:“抑制炎症小体激活也可能是二甲双胍抗衰老效果难以解释的原因。”