NEJM：新型药物setidegrasib直接降解KRAS G12D蛋白，为肺癌和胰腺癌带来早期希望

KRAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一，被称为“死星”（Death Star）因其蛋白结构光滑、缺乏传统药物结合口袋，长期以来被认为是“不可成药”的。KRAS G12D是KRAS突变中最常见的一种亚型，在胰腺癌中发生率高达40%，在非小细胞肺癌中约5%。近年来针对KRAS G12C突变的药物（如sotorasib、adagrasib）已获批，但G12D突变由于化学结构差异，一直缺乏有效靶向药物。

一项由国际研究团队领导的首次人体临床试验发表于《新英格兰医学杂志》，研究发现setidegrasib——一种旨在消除关键癌症驱动蛋白KRAS G12D的在研靶向治疗药物，在晚期肺癌和胰腺癌患者中显示出令人鼓舞的早期活性。

该疗法使部分患者的肿瘤缩小并延缓了疾病进展，标志着在这些靶向治疗选择匮乏的癌症中迈出了潜在的一步。

Setidegrasib属于一种新型的“蛋白降解靶向嵌合体”（PROTAC）类似物——它不是简单抑制KRAS蛋白的功能，而是将其引导至细胞的“垃圾处理系统”（泛素-蛋白酶体）彻底清除。Setidegrasib被设计用于攻击名为KRAS G12D的突变，该突变帮助癌细胞生长和存活。与大多数通过阻断癌症驱动蛋白来起效的靶向疗法不同，setidegrasib能够降解并从癌细胞内部清除异常的KRAS蛋白。

KRAS G12D突变是胰腺导管腺癌最常见的遗传驱动因素之一，约40%的患者存在该突变。它也存在于约5%的非小细胞肺癌患者中。

尽管该突变普遍存在，但KRAS G12D历来被认为极难靶向，因为该蛋白的结构使药物难以有效结合。

尽管近期已开发出针对相关突变KRAS G12C的疗法，但目前尚无针对KRAS G12D的获批治疗，这使这些癌症患者存在巨大的未满足需求。

该I期临床试验在5个国家的28个中心进行，共纳入203名癌症患者，这些患者既往治疗后病情已出现进展。研究人员测试了递增剂量的setidegrasib，以评估其安全性和初步活性迹象，并根据安全性、药物活性和早期疗效迹象，确定每周一次静脉注射600 mg作为进一步研究的推荐剂量。

该疗法在晚期肺癌和胰腺癌中均显示出早期抗肿瘤活性。在接受600 mg剂量的66名患者中（45名肺癌，21名胰腺癌）：（1）在非小细胞肺癌中，36%的患者出现肿瘤缩小，疾病进展中位时间约为8.3个月；（2）在胰腺导管腺癌中，24%的患者出现肿瘤缩小，在既往接受大量治疗的患者中，中位总生存期为10.3个月；（3）治疗总体耐受性良好。虽然输液相关反应如皮疹、瘙痒和恶心很常见，但这些效应大多为轻至中度，且可通过标准支持治疗加以管理。

实验室分析还显示，setidegrasib成功降低了肿瘤中KRAS G12D蛋白的水平，以及血液中循环的肿瘤DNA量，表明其对目标靶点具有强效的生物学活性。

这对患者意味着什么

研究资深作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院医学系健康科学临床教授、UCLA健康琼森综合癌症中心研究员Jonathan Goldman博士说：“在这些靶向治疗选择稀缺的癌症中，这些虽是早期但意义重大的信号。如果在后续试验中得到证实，这种方法可能代表癌症治疗领域一个更广泛的转变——从抑制癌症蛋白的药物转向消除它们的药物。”

目前正在开发新的临床试验，以确认setidegrasib相对于现有胰腺癌和肺癌治疗药物的获益。其他通过清除肿瘤细胞内癌症驱动蛋白而起效的疗法也正在研究中，可能将这种方法扩展到更多癌症类型。

为什么降解比抑制更有优势？

传统小分子抑制剂（如靶向KRAS G12C的sotorasib）通过与突变的半胱氨酸共价结合，将KRAS锁定在非活性状态。但KRAS G12D突变不含有那个半胱氨酸（天冬氨酸取代），且G12D型KRAS即便在“关闭”状态下仍可以部分激活下游信号。降解策略则彻底清除所有形式的突变蛋白，无论其处于哪个构象状态。此外，降解剂可以催化方式工作（一个药物分子可以降解多个靶蛋白），理论上药效更强、作用更持久。

安全性亮点与风险

本研究中常见轻中度输液反应，这与静脉给药途径有关。值得注意的是，降解剂可能产生“脱靶”降解，即错误地降解其他正常蛋白导致毒性。本试验中未报告严重不可控毒性，但需在更大样本中验证。另，胰腺癌患者中位总生存10.3个月看似不长，但考虑到这些患者均为既往多线治疗失败的人群（“heavily pretreated”），该数值已具有临床意义。

参考文献：

Wungki Park et al, Setidegrasib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer, New England Journal of Medicine (2026). DOI: 10.1056/nejmoa2600752.