Autophagy：自身免疫性葡萄膜炎的“双保险”调控：中南大学许惠卓团队发现MAP1S从转录和自噬两端压制Th17

自身免疫性葡萄膜炎是一种由失调的辅助性T细胞17（Th17）应答驱动的致盲性炎症性疾病，但靶向Th17分化的治疗策略仍然缺乏。

2026年7月15日，中南大学许惠卓独立通讯在Autophagy 在线发表题为“MAP1S limits autoimmune uveitis by suppressing Th17 differentiation through dual control of the EGR2-LCN2 axis and autophagic flux”的研究论文。该研究通过对实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）模型的转录组学筛选以及在Vogt-小柳-原田病患者外周血单个核细胞中的验证，作者将MAP1S（微管相关蛋白1S）鉴定为一个关键且保守的调控因子。在此，作者证明MAP1S通过协调转录控制和自噬降解的双重机制来限制致病性Th17应答并缓解EAU。机制上，MAP1S结合EGR2（早期生长反应蛋白2）并抑制其在Lys368位点的乙酰化，从而抑制Lcn2（脂质运载蛋白2）的转录。此外，MAP1S促进自噬体生物发生和溶酶体运输，促进LCN2蛋白的自噬性清除。

值得注意的是，MAP1S缺陷增强了EGR2乙酰化，增加了Lcn2转录，破坏了自噬体运输，损害了LCN2降解，并促进了LCN2积累，共同驱动Th17极化并加剧EAU病理。来自map1s敲除小鼠的颈淋巴结细胞的过继转移在野生型受体中重现了严重疾病。此外，用亚精胺对MAP1S进行药理学激活抑制了Th17应答并减轻了疾病严重程度。作者的发现将MAP1S确立为一个整合EGR2乙酰化信号和自噬通量以调控LCN2稳态和Th17致病性的关键节点，揭示了自身免疫性葡萄膜炎以及潜在其他Th17介导疾病的一个有前景的治疗靶点。

                                        
葡萄膜炎是一种免疫驱动的炎症性疾病，累及虹膜、睫状体、脉络膜和视网膜，位列全球致盲的主要原因之一。它通常分为感染性和非感染性类型，其中自身免疫过程在后一种类型中起主导作用。自身免疫性葡萄膜炎（AU）——通常与Vogt-小柳-原田（VKH）病和贝赫切特病等全身性疾病相关——以免疫耐受的破坏和CD4? T细胞应答的失调为特征。特别是，促炎性辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞17（Th17）细胞与调节性T（Treg）细胞之间的失衡是疾病发病机制的核心。其中，Th17细胞及其特征性细胞因子IL17（白细胞介素17）已被强烈关联于驱动视网膜炎症和组织损伤。然而，靶向IL17通路的临床试验显示疗效有限，突显了识别Th17分化和功能上游调控因子的必要性。

细胞稳态通路，包括巨自噬/自噬，已成为CD4? T细胞极化和炎症潜能的关键调节因子。特别是，T细胞中自噬的受损已知会破坏代谢和表观遗传编程，通常促进Th17偏向的表型并加剧炎症性疾病。这一已确立的联系表明，调控自噬通量的分子可作为Th17介导自身免疫中的关键检查点。为识别AU中Th17应答的新型调控因子，作者对已建立良好的实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠模型中的颈引流淋巴结（CDLNs）进行了转录组谱分析。这种无偏筛选揭示了EAU中Map1s（微管相关蛋白1S）的显著上调，这一发现在伴有AU的未经治疗VKH患者的外周血单个核细胞（PBMCs）中得到验证。

图1.MAP1S介导的AU中Th17分化控制模型（摘自Autophagy ）

微管结合蛋白MAP1S与微管细胞骨架发生物理结合。与其结构同源物微管相关蛋白1A和微管相关蛋白1B类似，MAP1S直接与核心自噬蛋白MAP1LC3/LC3（微管相关蛋白1轻链3）相互作用，并充当连接自噬相关组分至微管的物理连接子，从而影响自噬体的生物发生和清除。MAP1S表达降低与BCL2（B细胞白血病/淋巴瘤2）和CDKN1B/p27水平降低相关，暗示其在促进自噬起始中的作用。总体而言，MAP1S通过这些机制调节整体自噬通量：一种是通过LC3介导的直接锚定至微管，另一种是通过BCL2和CDKN1B/p27对自噬起始的间接正向效应。除其在自噬中的作用外，MAP1S还通过与组蛋白去乙酰化酶如HDAC4（组蛋白去乙酰化酶4）和HDAC6（组蛋白去乙酰化酶6）的相互作用影响蛋白乙酰化动力学。乙酰化依赖性信号在自身免疫性疾病中已获得越来越多的关注，近期研究表明转录因子如EGR2（早期生长反应蛋白2）的乙酰化可调节其转录活性，从而塑造炎症基因表达。然而，MAP1S、自噬和乙酰化在T细胞分化和AU背景下的功能相互作用仍未得到探索。

基于这些观察，作者假设在AU中上调的MAP1S通过双重机制充当限制致病性Th17应答的关键免疫调控因子：1）通过与转录因子EGR2相互作用并限制其乙酰化，从而抑制促炎靶基因的转录；2）通过促进自噬体成熟及随后的溶酶体降解。为进一步验证这一假设，作者生成了map1s敲除（KO）小鼠，并在EAU模型中评估了EGR2乙酰化、转录活性和下游炎症基因表达的变化，随后鉴定并验证了其主要乙酰化位点。此外，作者评估了野生型（WT）和map1s KO小鼠中的自噬水平，以确定炎症介质自噬依赖性降解的改变。总体而言，作者的发现将MAP1S确立为一个整合自噬和乙酰化信号以限制AU中Th17驱动的自身免疫的关键节点。这些结果不仅增进了作者对AU中免疫稳态的理解，也突显了MAP1S及其相关通路作为未来治疗开发的有前景靶点。