Sci Adv：武汉大学伍兵团队揭示HMGCS1非经典功能，独立于胆固醇代谢，通过内质网应激许可致病性TH17分化

辅助性T细胞17（TH17）细胞是一个独特的CD4? T细胞亚群，其特征为主转录因子RORγT的表达和IL-17A的产生。由于功能和转录的异质性，TH17细胞在体外和体内以内容依赖性方式可采取致病性或非致病性细胞状态。

炎症细胞因子白细胞介素-6（IL-6）+ IL-1β + IL-23的组合驱动促炎性TH17细胞的分化，这些细胞是自身免疫性疾病的关键驱动因素。这些致病性TH17（pTH17）细胞表达一个促炎基因谱，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-23R。

相比之下，转化生长因子-β1（TGF-β1）加IL-6诱导非致病性TH17细胞（βTH17），其主要通过IL-10和CD5L促成组织稳态。值得注意的是，新出现的证据表明βTH17和pTH17细胞在体内共存。

虽然靶向IL-17A在多发性硬化症（MS）和类风湿关节炎（RA）中已显示出治疗获益，但它可加剧结肠炎。因此，鉴定选择性靶向pTH17细胞的因子具有临床重要性。然而，调控TH17细胞独特谱系和功能多样性的细胞内机制仍知之甚少，值得进一步研究。

T细胞功能状态包括激活、增殖、耗竭和应激，与自身免疫性疾病和肿瘤发生密切相关。值得注意的是，T细胞采用由微环境信号（包括多种细胞因子环境）塑造的不同应激应答状态。

新出现的证据表明细胞内应激应答——使细胞能够适应环境或内部应激源——决定不同的免疫应答，突显了细胞应激与免疫功能之间的串扰。因此，理解应激应答在T细胞中的作用及其对免疫的影响至关重要。虽然已知内质网（ER）、氧化和代谢应激应答调控TH17细胞功能，但应激应答在控制TH17异质性中的T细胞内在作用仍未被充分表征。

ER应激——由生理或病理条件下错误折叠蛋白的积累触发——是真核生物中研究最充分的细胞应激应答。ER稳态的破坏激活未折叠蛋白应答（UPR），其由三个ER跨膜传感器介导：蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）、激活转录因子6（ATF6）和肌醇需求酶1α（IRE1α）。

这些传感器共同作用以恢复ER功能。新出现的研究表明，由内部和外部微环境变化引起的ER应激在T细胞生物学中发挥基本作用，并促成炎症性疾病和癌症发病机制。值得注意的是，不同水平和类型的ER应激以细胞类型和微环境依赖性方式指导免疫细胞状态和功能。

此外，炎症和ER应激通过双向串扰相互增强。炎症细胞因子可压倒ER负担并触发应激应答，而免疫调节细胞因子如TGFβ1在某些情况下减弱ER应激和炎症，表明细胞因子在调节ER应激中的差异作用。

虽然肠上皮细胞中的ER应激通过启动嘌呤合成促进肠道TH17细胞，但一个关键的未解决问题是T细胞内在的ER应激是否直接控制pTH17细胞的分化和致病性。

图1.靶向HMGCS1-IRE1a轴可改善pTH17细胞介导的自身免疫性疾病（摘自Science Advances）

HMGCS1[3-羟基-3-甲基戊二酰（HMG）-辅酶A（CoA）合酶1]是甲羟戊酸途径中的关键酶。它催化乙酰辅酶A与乙酰乙酰辅酶A的缩合以形成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA），后者随后转化为甲羟戊酸以支持ER中异戊烯类和胆固醇的合成。

此外，胆固醇代谢及其关键酶日益被牵涉于在肿瘤发生和自身免疫中塑造T细胞应答，通过代谢和非代谢机制两者发挥作用。超越其经典酶功能，HMGCS1还可发挥酶非依赖作用，如调节自噬相关复合物形成。

有趣的是，近期证据表明HMGCS1促进PERK介导的整合应激应答并与癌细胞中的ER相互作用，提示HMGCS1在维持ER稳态中的潜在作用。尽管如此，HMGCS1是否以及如何在TH17细胞背景下影响ER应激仍然难以捉摸。

在此，作者证明HMGCS1在体内和体外均在暴露于炎症微环境的pTH17细胞中优先表达。HMGCS1特异性地为pTH17细胞的生成和致病性所需，但非致病性TH17细胞则不需要。

值得注意的是，pTH17细胞利用ER应激相关的IRE1α-XBP1s轴转录调控Rorc表达并促进其生成。机制上，HMGCS1通过促进IRE1α与E3-泛素连接酶MARCH5的相互作用来抑制蛋白酶体介导的IRE1α蛋白降解。

作者的研究揭示了HMGCS1-IRE1α-XBP1s轴作为指导pTH17细胞分化的关键分子枢纽。靶向该枢纽可能为TH17细胞介导的免疫病理提供一种治疗方法。