Sci Adv：微生物研究所朱明昭团队揭示Hira/H3.3介导Treg细胞效应分化的表观遗传预备新机制

Foxp3?调节性T（Treg）细胞需要分化为效应Treg（eTreg）细胞以维持免疫耐受和组织稳态。尽管已有报道Batf和JunB等几种转录因子对eTreg分化和功能至关重要，但其潜在的表观遗传机制仍不清楚。

2026年8月19日，中国科学院微生物研究所朱明昭独立通讯在Science Advances 在线发表题为“H3.3 chaperone Hira primes the effector program and function of regulatory T cells”的研究论文。该研究显示与脾Treg相比，组蛋白变体H3.3在组织Treg中富集，且其分子伴侣Hira是Treg效应程序的关键调控因子。Treg特异性Hira缺失导致小鼠eTreg群体减少、抑制功能受损和多器官炎症。

机制上，Hira依赖的H3.3沉积通过增强染色质可及性、促进H3K36me3并阻止AP-1家族结合基序富集且与Treg效应功能相关的基因位点上的H3K27me3修饰，建立了一个允许性的表观遗传环境。此外，在Hira缺陷Treg细胞中Batf的过表达在很大程度上改善了它们的调节缺陷。总之，作者的发现揭示了一种先前未被报道的、对Treg效应分化和功能至关重要的表观遗传机制。

调节性T细胞（Tregs）——一种以表达主转录因子叉头盒P3（Foxp3）为特征的特化CD4? T细胞亚群——通过抑制过度的免疫应答在维持免疫耐受和组织稳态中发挥关键作用。在抗原刺激下，在次级淋巴器官中循环的静息中央Treg（cTreg）细胞分化为效应Treg（eTreg）细胞，并迁移至外周组织以维持组织稳态。与cTreg相比，eTreg细胞表现出独特的转录程序，其特征为Treg效应分子（如ICOS、CTLA-4、TIGIT、IL-10）表达升高，以及特定趋化因子受体和整合素（如CCR2、CCR6、CD103）的优先上调，以促进向非淋巴组织的运输。eTreg细胞的分化和功能由多种转录因子（TFs）协调，如Batf、Irf4、JunB、Blimp1和Myb。这些TF已被报道结合许多与Treg效应功能相关基因的调控区域。应注意的是，TF结合选择性不仅仅取决于DNA序列，还广泛受染色质表观遗传状态的调控。选择性TF结合的潜在表观遗传基础以及表观遗传机制如何调控eTreg分化和功能仍知之甚少。

表观遗传调控——包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑——在调控Treg细胞谱系发育和身份维持中发挥重要作用。先前研究表明，Treg细胞表现出与常规CD4? T（Tconv）细胞不同的独特增强子景观和DNA甲基化模式。基因组组织者Satb1和组蛋白甲基转移酶MLL4对于建立Treg特异性增强子至关重要，这对于胸腺Treg发育至关重要。表观遗传修饰也维护Treg谱系稳定性。例如，Foxp3增强子CNS2区域在Treg细胞中特异性地DNA低甲基化，其缺失导致增殖过程中Foxp3的进行性丢失。一致地，Ezh2介导的H3K27me3对于激活后Treg稳定性的维持至关重要。虽然Treg发育和稳定性的表观遗传控制已被充分确立，但其在eTreg分化和功能中的作用仍未被充分定义。值得注意的是，主要由eTreg细胞组成的组织Treg细胞最近被显示共享共同的DNA甲基化和染色质可及性谱，表明表观遗传调控在eTreg分化和功能中的重要作用。尽管如此，具体协调eTreg细胞分化和功能的精确表观遗传机制仍然未知。

图1.Treg特异性缺失Hira可增强抗肿瘤免疫（摘自Science Advances ）

组蛋白变体是关键的表观遗传调控因子。不依赖于复制的组蛋白H3.3——主要的H3变体——由两种不同的分子伴侣复合物——组蛋白调控因子A（Hira）复合物和Daxx/Atrx——沉积到染色质中。Hira复合物将H3.3整合到活跃表达基因的启动子、增强子和基因体以及二价启动子处，在活跃或准备状态基因的调控元件处促进开放的染色质结构以促进动态基因表达。例如，Hira复合物通过协调小鼠胚胎干细胞中准备状态基因上组蛋白变体H3.3和H2A.Z的沉积来预设转录潜力。相比之下，Daxx/Atrx将H3.3沉积在内源性逆转录病毒（ERV）重复序列或着丝粒周围和端粒异染色质区域，强制转录沉默以防止异常基因激活。确实，Daxx介导的H3.3沉积通过维护ERV上的H3K9me3标记来防止造血干细胞过早分化为粒-巨噬细胞祖细胞。在Treg细胞中，eTreg细胞的分化伴随广泛的转录变化。H3.3是否以及如何促成该过程尚不清楚。

在此，作者通过转录组分析注意到与脾对应物相比，组织Treg中H3.3的表达升高。使用H3.3、Hira和Daxx条件性敲除小鼠的进一步研究揭示，Treg细胞中Hira依赖的H3.3沉积对免疫稳态至关重要，因为Treg特异性Hira缺失诱导多器官炎症性疾病。Hira缺陷的Treg细胞显示出eTreg分化和功能的缺陷。机制上，Hira缺失破坏了eTreg特征基因（特别是那些富含AP-1结合基序的基因）的表观遗传景观，其特征为H3.3沉积、染色质可及性和H3K36me3减少，同时H3K27me3升高。作者的研究表明Hira表观遗传地启动eTreg分化和功能，突显了其作为增强肿瘤免疫治疗或治疗炎症性疾病的治疗靶点的潜力。