Cancer Res：CAFs被自己的乳酸"表观洗脑"，南京医科大学孙跃明等发现H3K18la打开ROCK1硬化程序，建起CD8? T细胞的"基质牢笼"
发表时间：2026-08-19癌症相关成纤维细胞（CAFs）驱动肿瘤恶性的关键方面。然而，CAFs协调的细胞因子分泌和细胞间通讯的深刻异质性使得靶向这些分子的治疗策略对癌症大多无效。相比之下，探索CAFs的代谢重编程机制可能有利于结直肠癌（CRC）的治疗干预。
2026年8月5日，南京医科大学孙跃明和Peng Yang共同通讯在Cancer Research在线发表题为Histone Lactylation in Cancer-Associated Fibroblasts Induces Extracellular Matrix Remodeling and Immunosuppression to Promote Colorectal Cancer Progression的研究论文。
该研究进行了代谢组学和单细胞RNA测序分析，揭示了与正常成纤维细胞（NFs）相比，CAFs中糖酵解、细胞内乳酸和组蛋白乳酸化增加。CAFs中升高的组蛋白3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）促进了CAFs向肌成纤维细胞CAFs（myCAFs）的转变，增加了胶原沉积，并增强了类器官生长。
此外，小鼠模型中成纤维细胞特异性条件性乳酸脱氢酶A（Ldha）敲除减轻了体内CRC肿瘤发生和进展。癌细胞来源的TGF-β加速了CAFs中的代谢重编程和组蛋白乳酸化。NPM1——一种作为P300辅因子的组蛋白伴侣——增强了ROCK1启动子的H3K18la水平并激活了ROCK1转录。
RhoA/ROCK1/MLC2/MRTF-A通路和细胞外基质（ECM）重塑对于CAF组蛋白乳酸化在CRC中的促肿瘤效应是不可或缺的。此外，CAF组蛋白乳酸化通过ECM重塑限制了CD8? T细胞浸润并加剧了CD8? T细胞耗竭。Stiripentol——一种靶向乳酸化的临床药物——增强了CRC模型中免疫治疗的疗效。
总之，本研究表明CAFs中升高的乳酸水平重编程表观遗传景观以促进肿瘤进展和免疫抑制，突显了靶向CAF组蛋白乳酸化作为CRC治疗策略的潜力。
尽管手术、化疗和免疫治疗在结直肠癌（CRC）中广泛临床应用，它仍然是癌症相关死亡的第二大原因。复杂的肿瘤环境（TME）促成了癌症的异质性、治疗耐药和低生存率。作为TME的关键组分，从正常成纤维细胞（NFs）转化而来的癌症相关成纤维细胞（CAFs）参与对多种恶性表型的关键调控效应，如癌细胞增殖和侵袭、细胞外基质（ECM）重塑和免疫抑制。
例如，ILR1? CAFs与T细胞抑制和CRC进展相关。鉴于CAFs在CRC进展中的关键作用，靶向CAFs似乎是一种有吸引力且有前景的抗癌治疗策略。虽然直接消除CAFs可能无意中促进癌细胞播散和侵袭，但鉴定NF向CAF转变背后的机制可能提供更可行的策略。
值得注意的是，CAF激活在很大程度上独立于基因组改变，而是由动态表观遗传修饰驱动。因此，探索表观遗传修饰在CAFs中的作用可能为基质靶向转化治疗开辟新途径。
图1.Stiripentol与PD-1单抗的联合有效抑制了CRC进展（摘自Cancer Research ）
在NF向CAF转变过程中的多种生物学转化中，CAFs的代谢重编程在TME中发挥重要作用。与正常细胞相比，癌细胞优先上调糖酵解而非线粒体氧化磷酸化，维持这种代谢重编程——一种称为瓦伯格效应的标志。新出现的证据揭示代谢重编程超越癌细胞，扩展到TME的多种细胞组分，从根本上重塑了作者对肿瘤代谢的理解。
活化的免疫细胞经历代谢重编程以满足增加的生物合成需求。值得注意的是，CAFs的代谢重编程被认为积极参与肿瘤的复杂代谢，促进肿瘤生长所需的适应性变化。然而，CAFs是否可通过利用细胞内乳酸来促进肿瘤进展仍未发现，特别是在CRC中。
Zhang等人近期的一项研究将细胞内乳酸来源的组蛋白乳酸化鉴定为一种新型表观遗传修饰，激活特定基因转录以促进稳态。组蛋白乳酸化的发现成功地将细胞代谢重编程与表观遗传修饰联系起来。
虽然近期研究已在多种TME细胞类型中探索了乳酸化，且CAF来源的乳酸可被肿瘤细胞摄取以促进肿瘤细胞的乳酸化，但CAFs组蛋白乳酸化在CRC进展中的作用——特别是在驱动CAF表型极化和基质重塑中——仍未充分明确。
因此，对CRC进展中CAFs组蛋白乳酸化的机制和作用进行深入研究，对于进一步阐明CRC中肿瘤-基质相互作用和开发基质靶向转化策略具有重要意义。
在此，作者首次报道癌细胞来源的TGF-β加速了CAFs的代谢重编程和乳酸积累。CAFs在乳酸化写入器P300和组蛋白伴侣核磷蛋白1（NPM1）的协同效应下利用细胞内乳酸增加组蛋白乳酸化。CAFs中组蛋白3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）的上调促进myCAFs极化和CRC进展。
机制上，组蛋白乳酸化通过激活ROCK1（Rho相关卷曲螺旋含蛋白激酶1）的转录来加速ECM重塑和CRC进展。此外，由组蛋白乳酸化重塑的重排ECM促进了CD8? T细胞耗竭。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5248
