鱼类IgM结构揭示了抗体的进化

子科生物报道：抗体——由我们的免疫系统产生的保护我们的蛋白质——对于识别和清除我们体内不想要的物质或抗原至关重要。虽然它们的作用是普遍的，但抗体结构在不同的动物中是不同的。在一项新的研究中，研究人员分析了虹鳟鱼体内的抗体免疫球蛋白M，以揭示这些蛋白质可能随着时间进化的原因。

在人类中，IgM由五个重复单元组成，它们通过连接链连接在一起，形成星形。因此，IgM可以同时结合多种抗原，迅速清除它们。IgM的独特之处在于，它既存在于血液中，也存在于粘膜中。粘膜是一种湿润的组织，排列在身体的各个管道上，包括鼻子、嘴巴和肠道。

生物化学助理教授Beth Stadtmueller (MMG)说:“我们的实验室研究IgM的结构和功能，我们对了解它是如何组装的很感兴趣。我们一直在研究鱼类和哺乳动物，因为它们的免疫系统进化方式存在相当大的差异，我们想了解为什么它们产生抗体的方式不同。”

鱼和人的抗体功能的第一个大区别是鱼的粘膜包括皮肤。“在鱼类中，它们的粘膜表面的很大一部分经常暴露在环境中。因此，它们的抗体必须能够在结构上保持稳定，这样它们才能留在粘膜中，而不是被水冲走。与人类相比，它们可能会遇到不同类型的抗原，”Stadtmueller实验室的研究生、该论文的第一作者Mengfan Lyu说。

鱼类和人类抗体之间的另一个主要区别是，它们缺乏连接链，而在人类中，连接链可以将五个独立单位的尾部捆绑在一起，形成稳定的星形抗体。Fish IgM也只有4个重复单元，而不是5个。这些差异使科学家们想知道鱼是如何产生稳定的IgM的，以及它是如何起作用的。为了更好地了解鱼类IgM的结构，研究人员在他们的研究中使用了虹鳟的IgM。

Lyu说:“到目前为止，大多数研究都集中在抗体如何与抗原结合或具有单个单位的抗体结构上，因为含有多个单位的抗体或聚合物抗体的研究一直具有挑战性。直到过去几年，研究人员才有机会使用高分辨率低温电子显微镜来揭示IgM等聚合抗体的结构。”

在人类中，IgM的每个重复单元是一个y形结构，有两只手与抗原和一个柄结合。在它的星形结构中，五根茎和连接链组成了中心核心。鱼类IgM的每个重复单元都与人类IgM相似，由于全长IgM很难处理，研究人员只使用了鱼类IgM的茎。利用低温电镜技术，他们发现在鱼类IgM的核心，单个单元在其尾部折叠不同，导致它们向一侧组装，而不是IgM的中心;这似乎允许它们相互作用，即使它们没有连接链。

“据我们所知，这是第一个被鉴定出的鱼类抗体结构，”Stadtmueller说。“这很有趣，因为连接链对于鸟类和哺乳动物中绝大多数IgM的组装是必要的。Lyu的发现告诉我们，鱼的IgM以一种非常不同的方式组装，具有独特的结构。从进化的角度来看，这真的很有趣，这意味着鱼类的IgM和人类的IgM可以结合抗原并发挥不同的功能。”

目前还不清楚为什么硬骨鱼没有连接链。“很明显，鱼类已经进化出一种无需连接链就能制造IgM的方法;以这种方式组装IgM可能更有效，它可能导致更稳定的结构，或者它可能提供功能优势，特别是因为鱼类遇到的抗原与人类不同，它们免疫系统的其他成分也不同。”Lyu说:“所有这些因素都可能导致IgM结构的差异。”

研究人员目前正致力于构建全长IgM，其中将包括目前研究中缺失的片段。Stadtmueller说:“这项研究是结构生物学为我们研究抗体如何在功能上有所不同提供了基础的一个例子。我们预计，我们将能够利用我们所学到的知识来研究其他聚合抗体，比如来自鸟类的抗体，并构建新的治疗性抗体。”