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老过氧化物酶体上的葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶：调控上皮干细胞命运的关键密码
发表时间：2025-04-27
在生命的微观世界里，细胞的命运抉择一直是科学家们热衷探索的神秘领域。干细胞，作为具有自我更新和分化潜能的 “万能细胞”，其分裂过程中的命运调控机制尤为关键。在众多参与细胞命运调控的因素中，过氧化物酶体的作用却长期被忽视。以往研究虽发现部分细胞器在细胞分裂时会不对称分配，影响细胞命运，比如线粒体，但过氧化物酶体在干细胞分裂过程中的分配规律以及对细胞命运的影响，仍是未解之谜。这就如同在黑暗中摸索，科学家们急需一盏明灯照亮前行的道路，于是这项研究应运而生。
芬兰赫尔辛基大学等研究机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们通过构建一种特殊的小鼠模型，并运用先进的标记技术，对过氧化物酶体在干细胞不对称细胞分裂（ACD）中的动态变化进行了深入研究。研究发现，老过氧化物酶体在哺乳动物乳腺和表皮干细胞分裂时，会被保留干细胞全能性的子代细胞所继承。而且，老过氧化物酶体上的葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）通过促进过氧化物酶体醚脂质合成，维持干细胞的命运。这一发现意义重大，它不仅揭示了过氧化物酶体在干细胞命运调控中的关键作用，还为干细胞研究领域打开了一扇新的大门，为后续相关疾病的治疗和再生医学的发展提供了潜在的理论基础。该研究成果发表在《Nature Communications》上。
为开展此项研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是构建小鼠模型，将 LoxStop-Lox-SNAPtag-PTS1 构建体引入 R26 位点，实现对过氧化物酶体的标记；其次是细胞分选技术，利用荧光激活细胞分选（FACS）分离不同类型的细胞；再者是蛋白质组学、代谢组学和脂质组学技术，用于分析细胞内蛋白质、代谢物和脂质的变化。
下面来详细看看研究结果
- 双能基底乳腺上皮细胞（mMECs）在 ACD 中接收老过氧化物酶体：研究人员通过构建表达过氧化物酶体靶向 SNAPtag 的人乳腺上皮细胞（hMECs）和小鼠模型，发现基底 mMECs 在 ACD 中存在年龄选择性的过氧化物酶体分配，接收老过氧化物酶体的子代细胞具有更高的自我更新能力和双能性。例如，在体外实验中，接收老过氧化物酶体的 PO 细胞形成的类器官数量是接收年轻过氧化物酶体的 PY 细胞的三倍，且 PO 细胞形成的类器官分支效率更高，结构更接近体内乳腺上皮组织123。
- 老过氧化物酶体上的 G6PD 通过促进过氧化物酶体代谢维持干细胞命运：通过对过氧化物酶体进行年龄选择性分离和蛋白质组学分析，发现老过氧化物酶体上的 G6PD 显著富集。进一步研究表明，G6PD 定位在过氧化物酶体膜上，通过促进过氧化物酶体醚脂质合成，维持干细胞的自我更新能力。抑制 G6PD 活性或过氧化物酶体醚脂质合成，会降低细胞的自我更新能力和类器官形成效率456。
- 体内 ACD 中过氧化物酶体的年龄选择性分离：研究人员在表皮干细胞（EpSCs）中进行研究，发现体内不对称分裂的 EpSCs 会将老过氧化物酶体分配给保留干细胞特性的子代细胞。抑制 G6PD 或过氧化物酶体醚脂质合成，会降低 EpSCs 的类器官形成能力和分化潜能。这表明过氧化物酶体的年龄选择性分配在体内上皮干细胞分裂中同样存在，且对维持干细胞特性至关重要789。
在研究结论和讨论部分，该研究成功揭示了哺乳动物干细胞在 ACD 中会年龄选择性地分配老过氧化物酶体给子代干细胞，这种分配方式影响细胞命运。G6PD 在过氧化物酶体代谢中的作用被发现，为干细胞调控机制提供了新的层面，即空间分隔化代谢对干细胞命运的调控。不过，目前仍有许多问题有待解决，比如 G6PD 如何特异性地招募到过氧化物酶体，尤其是老过氧化物酶体上，以及过氧化物酶体醚脂质合成如何更深入地影响干细胞功能等。尽管研究存在一定局限性，如标记策略可能无法完全捕捉过氧化物酶体的异质性，但该研究成果依然为干细胞领域的进一步研究指明了方向，激励着更多科研人员深入探索细胞命运调控的奥秘。（子科生物报道）
