《细胞》：中美团队首次发现，分泌蛋白AOAH可以解除肿瘤对T/树突细胞的免疫抑制！

由美国国家癌症研究所姜鹏和香港大学关新元领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一篇重磅研究论文[1]，揭示了分泌蛋白对肿瘤免疫微环境的影响。

他们基于迄今为止最全面的免疫肿瘤数据，首次系统分析了人体中1903个编码分泌蛋白的基因，与肿瘤免疫微环境之间的关系；最终发现排名第一的酰氧酰基水解酶（AOAH），能通过特异性清除具有免疫抑制作用的四烯酸卵磷脂及其氧化物，显著增强T细胞受体（TCR）对弱抗原的敏感性，并恢复树突状细胞的抗原递呈功能。

大家应该都知道，肿瘤内的很多细胞因子，例如IL-2、TGF-β和VEGF等，均与癌症的进展密切相关。

实际上，肿瘤内的分泌蛋白可不止这些。据统计，人类基因组中约有1903个编码分泌蛋白的基因，其中超过六成未报道过与癌症有关。不过，研究比较多的大约只有100种。不难看出，绝大多数分泌蛋白与癌症的关系还有待探索。

为了系统性研究人体内分泌蛋白与癌症进展之间的关系，姜鹏/关新元团队构建了迄今为止最全面的癌症免疫数据引擎——CIDE。这个CIDE包含基因表达、拷贝数变异、体细胞突变及DNA甲基化数据，涵盖17种实体瘤。

在验证CIDE的可靠性之后，研究团队开始从那些在癌症发生/发展中没有已知功能的基因中，寻找能调节肿瘤免疫的分泌蛋白。最终他们筛选出4个关键分泌蛋白，其中AOAH、CR1L和COLQ表达水平高与免疫治疗效果好相关；而ADAMTS7过表达则与免疫治疗效果差相关。

值得注意的是，AOAH在多种实体瘤类型中与免疫治疗结果的关联最显著，AOAH高表达的肿瘤具有较高的细胞毒性T细胞浸润水平。人体临床数据也显示，AOAH表达水平在免疫治疗应答者肿瘤中一致高于非应答者，且空间转录组学数据表明AOAH表达遍布整个肿瘤区域。

后续研究还发现，哪怕只有少数细胞表达Aoah、Colq、Cr1l和Adamts7，它们也可以通过扩散影响整个肿瘤的免疫反应，从而调节PD-1抑制剂的疗效。

鉴于在上述4中分泌蛋白中，AOAH与免疫治疗效果的相关性最显著，且在体内具有最强的抗肿瘤效果，以及AOAH在免疫缺陷小鼠中没有抑瘤作用（这表明它发挥作用依赖于免疫系统），姜鹏/关新元团队将研究重点放在了AOAH上。

基于4种不同类型的体内实验，他们发现AOAH可增强多种肿瘤模型对免疫治疗的反应，而且它还会促进抗原呈递和CD8阳性T细胞扩增。

其实AOAH的出现，让研究团队颇感意外，因为AOAH的典型功能是在抗感染过程中降解脂多糖，但是研究过程中并没有发现脂多糖的存在，这说明AOAH抗癌可能另有一套机制。

为了探索AOAH调节免疫的机制，研究人员在不同的肿瘤模型中过表达AOAH编码基因，发现富集的顶级通路包括花生四烯酸代谢、抗原加工与呈递、TCR信号传导、IFNγ反应。花生四烯酸的出现，让研究人员想到，AOAH在肿瘤中可能具有更广泛的磷脂酶活性。

在后续的研究中，姜鹏/关新元团队发现，AOAH可以清除具有免疫抑制作用的四烯酸卵磷脂，解除它们对T细胞活化及TCR下游信号的抑制作用。此外，对于树突细胞而言，AOAH可以促进树突状细胞的功能和在肿瘤中的浸润；而四烯酸卵磷脂的氧化产物会抑制树突状细胞的功能，AOAH可以通过降解四烯酸卵磷脂的氧化产物，恢复树突状细胞的抗原呈递和共刺激功能。

总的来说，美国国家癌症研究所姜鹏和香港大学关新元领衔的这项研究成果表明，基于癌症免疫数据引擎可以很好地分析分泌蛋白对癌症的影响。更重要的是，他们找到了一个调节肿瘤免疫微环境的分泌蛋白，为新免疫疗法的开发提供了思路。