Science子刊：为致命血癌找到新靶点！上海营养与健康研究所王兰等团队揭示纠正SRSF2突变蛋白甲基化可阻断MDS恶性进展

携带SRSF2（丝氨酸/精氨酸富集剪接因子2）突变的骨髓增生异常综合征（MDS）患者预后不良且存在异常炎症激活，凸显了对此类疗法需求的紧迫性。

2026年4月1日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰，上海交通大学孙晓建，常春康和西安交通大学贺鹏程共同通讯（李子娟、赵木英，王柔嘉及刘娜为共同第一作者）在Science Translational Medicine 在线发表题为Site-specific methylation of SRSF2P95H by SETD2 inhibits MDSC-mediated proinflammatory niche formation in mouse models of myelodysplastic syndrome的研究论文。

该研究揭示，在携带SRSF2P95突变的MDS（SRSF2P95-Mut MDS）患者中，其造血干细胞与祖细胞（HSPC）内SETD2（SET结构域蛋白2）的信使RNA低表达与不良预后及炎症增强相关。多变量分析证实，在SRSF2P95-Mut MDS患者中，SETD2低表达与不良预后存在相关性。此外，在Srsf2P95H/+小鼠模型中，Setd2缺失导致了伴有过度炎症及髓源性抑制细胞（MDSC）扩增的致死性MDS。

机制研究表明，SETD2催化SRSF2P95H蛋白第17位和第65位赖氨酸发生甲基化，从而抑制CEACAM1-4（癌胚抗原相关细胞黏附分子亚型）的异常剪接。CEACAM1-4的异常剪接可通过Slc7a11（溶质载体家族7成员11）介导的胱氨酸摄取增强白细胞介素-1β（IL-1β）信号传导，进而促进HSPC向MDSC分化，最终形成IL-1β驱动的免疫抑制微环境。

这些发现确立了SRSF2P95HK17me1K65me2–CEACAM1-4信号轴作为SRSF2P95-Mut MDS的一个潜在治疗靶点。

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干细胞（HSCs）的克隆性造血系统恶性肿瘤。其特征表现为骨髓（BM）和外周血（PB）中的髓系分化倾向、无效造血、难治性血细胞减少及贫血，并具有向急性髓系白血病（AML）进展的高风险。

在已鉴定的多种遗传变异中，与剪接因子基因突变相关的MDS约占60%。SRSF2编码一种富含丝氨酸/精氨酸（SR）的蛋白质，在RNA剪接调控中起关键作用。

近期研究表明，SRSF2P95H突变在MDS中的检出率年增长率约为50%，且与进展为AML的风险增加相关。与携带SRSF2野生型（SRSF2WT）的患者相比，携带SRSF2P95突变的MDS（SRSF2P95-Mut MDS）患者生存期显著缩短，且转化为AML的风险更高。

因此，阐明SRSF2P95-Mut MDS患者的发病机制并确定有效的治疗策略，仍是亟待解决的问题。炎症在MDS的发病机制中扮演关键角色，其激活是MDS发生发展的催化剂。此外，MDS患者体内炎症细胞因子浓度升高与细胞凋亡率呈正相关。剪接体基因（如SRSF2）的突变会导致编码细胞因子的mRNA转录本异常，从而加剧炎症反应。

患有 SRSF2P95-mut MDS患者在造血干细胞中 SETD2 的表达水平降低（图片源自Science Translational Medicine ）

表观遗传因子在MDS中常异常表达或与SRSF2发生共突变，例如TET2和IDH2基因。SETD2作为一种甲基转移酶，在某些实体肿瘤中发挥抑癌基因功能。其作用机制是通过甲基化组蛋白H3K36以及其他蛋白质（如STAT1和EZH2）来实现的。在血液系统恶性肿瘤中，SETD2突变与化学治疗耐药性相关。

此外，研究显示Setd2缺陷会加速NUP98-HOXD13转基因小鼠的白血病发生进程。然而，SETD2在SRSF2P95-Mut MDS中的确切作用尚待阐明。

本研究证实，SETD2的甲基转移酶活性对于抑制SRSF2P95突变诱导的异常剪接以及阻止MDS中炎症性骨髓微环境的形成至关重要。基于此，作者提出了一种针对SRSF2P95-Mut MDS患者的特异性治疗策略。