IF=81！更安全的止痛药新思路：四川大学邵振华/柯博文等揭示泛PAM变构调节剂如何绕过阿片类药物的致命缺陷

阿片类镇痛药仍是疼痛管理中最有效的药物之一，但成瘾、呼吸抑制和耐受性等严重不良反应，使其临床应用备受限制。全球约6000万人受阿片类药物成瘾困扰，每年超过10万人因过量服用死亡。这一公共卫生危机凸显了开发更安全镇痛疗法的紧迫性。

传统阿片类药物如吗啡和芬太尼，通过强力激活μ-阿片受体发挥镇痛作用。然而，这种持续激活会同时触动负责镇痛和不良反应的神经回路，包括脑干呼吸中枢和奖赏网络，使治疗效果与有害后果难以分离。

为破解这一困局，科学家将目光投向了一种全新的策略——变构调节。与传统药物直接结合受体的“正构位点”不同，变构调节剂作用于受体上拓扑结构不同的别构位点，如同一个“音量旋钮”，能够微妙地调节受体活性，而非粗暴地“开关”。

2026年6月26日，四川大学邵振华、柯博文、颜微、东南大学柴人杰及电子科技大学程林共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为Molecular mechanism of allosteric modulation of opioid receptors的研究论文，该研究通过冷冻电镜技术，解析了泛阳性变构调节剂BMS-986187与多种阿片受体亚型结合的结构，揭示了一个此前未被识别的变构结合位点。



核心发现：全新的变构位点

BMS-986187被表征为一种阿片受体泛PAM，能够同时增强μ、δ、κ等多种阿片受体亚型的活性。冷冻电镜结构揭示了一个与此前已知调节剂完全不同的变构结合位点。结构与功能分析进一步阐明了一套保守的结合基序，解释了泛PAM如何在阿片受体家族中被识别。

三大优势：更安全、更有效、更普适

泛PAM的策略具有多重理论优势。首先，它选择性地放大内源性阿片类物质的作用——这些物质以脉冲式且空间受限的方式自然释放——从而增强生理性镇痛信号，同时不干扰其时空动态，减少全身性不良反应。

其次，它可协同增强外源性阿片类药物的效果，实现剂量降低，即“阿片节约”效应，有助于减轻副作用和成瘾风险。第三，当正构位点发生突变导致经典药物失效时，变构调节剂仍能维持甚至恢复镇痛效果。



与BMS-986187结合的阿片受体-Gi复合物的整体冷冻电镜结构（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

功能实验证实，BMS-986187通过阿片节约效应增强镇痛效果，可降低用药剂量以减少不良反应，并能恢复功能缺失型μ-阿片受体变异体中的信号传导。

这项研究的突破性在于，它为通过变构调节设计更安全、更有效的阿片类治疗药物提供了结构框架，有望开启疼痛管理的新范式。