Adv Sci：中山大学肖游君等团队发现类风湿关节炎治疗新策略

类风湿关节炎（RA）以持续性滑膜炎症、软骨与骨质进行性破坏为特征，异常活化的成纤维样滑膜细胞（FLSs）在该病进程中发挥核心作用。5-甲基胞嘧啶（m5C）修饰已被证实参与多种疾病发生，但其在RA中的作用尚不明确。

2026年7月3日，中山大学肖游君、许韩师、中南大学文宇共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Cerium Nanoparticle-Mediated Inhibition of the NSUN2/m5C Axis Suppresses Synovial Aggression in Rheumatoid Arthritis的研究论文。

本研究发现，RA患者滑膜组织（STs）与FLSs中m5C甲基转移酶NOP2/Sun结构域家族蛋白2（NSUN2）表达上调。功能实验显示，敲低NSUN2可抑制RAFLSs的迁移与侵袭，而过表达NSUN2则产生相反效应。

机制层面，NSUN2介导异戊烯半胱氨酸羧甲基转移酶（ICMT）mRNA发生m5C修饰，并提升该mRNA稳定性。此外，本研究筛选出丹酚酸A（SAA）作为NSUN2抑制剂，其对RAFLSs产生的作用与敲低NSUN2效果一致。鉴于氧化铈纳米颗粒具备公认的活性氧（ROS）清除能力，本研究通过配位自组装构建Ce/SAA纳米颗粒（Ce/SAANPs），用于RA协同治疗。Ce/SAANPs可改善胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠的关节病变；关节腔内注射NSUN2-siRNA能够延缓CIA大鼠的疾病进展。

上述结果证实NSUN2介导的m5C修饰参与RA发病机制，提示NSUN2可作为RA的潜在治疗靶点。

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、进行性、具有破坏性的全身性自身免疫病，以持续性关节炎症为特征，最终造成不可逆的关节损伤。尽管现有治疗手段已取得长足进展，但仍有大量患者临床疗效不佳。这类未被满足的临床需求提示，亟需阐明RA发病机制并挖掘新型治疗靶点，以有效抑制滑膜增生、阻断软骨降解、防止骨质破坏。

RA患者来源的成纤维样滑膜细胞（FLSs）会发生独特的形态与功能重塑，获得“类肿瘤”表型并持续处于活化状态；该细胞大量分泌炎症因子与基质金属蛋白酶（MMPs），同时具备凋亡抵抗、过度增殖与侵袭能力。

从解剖层面划分，RAFLSs可分为两个亚群：滑膜衬里层的PDPN?THY1（CD90）?FLSs，以及滑膜衬下层的PDPN?THY1?FLSs；两类细胞分属功能异质性群体，对滑膜结构与病变进程的作用存在差异。因此，靶向抑制RAFLSs活化是极具前景的治疗策略，既能减轻软骨与骨质损伤，又可降低全身性免疫抑制带来的副作用。

RNA修饰是重要的转录后调控过程。其中m6A研究最为充分，已证实其在RA发病中发挥关键作用。除m6A外，m5C是另一类广泛存在于rRNA、tRNA与mRNA上的RNA修饰。m5C修饰受三类调控分子动态调控：NOP2/SunRNA甲基转移酶家族（NSUN）、DNA甲基转移酶（DNMT）家族等m5C甲基转移酶负责催化RNA发生m5C修饰；而TET家族m5C去甲基化酶可清除该修饰标记；ALY/REF输出因子（ALYREF）、Y盒结合蛋白1（YBX1）等m5C识别蛋白结合m5C修饰位点，调控RNA后续加工过程。

近年研究证实，mRNA异常m5C修饰参与多种恶性肿瘤的发生发展。现有研究发现NSUN2与NSUN6是介导母源mRNA甲基化的核心甲基转移酶，提示二者在发育与疾病进程中具备重要调控潜力。

本研究证实，RAFLSs与滑膜组织中NSUN2介导的m5C高甲基化水平显著上升。NSUN2以m5C依赖的方式稳定异戊烯半胱氨酸羧甲基转移酶（ICMT）mRNA，进而促进RAFLSs迁移。借助基于分子结构的虚拟筛选，研究筛选得到丹酚酸A（SAA），该化合物是活性显著、可作用于细胞的NSUN2抑制剂。体外实验证实，SAA可下调m5C修饰水平并抑制RAFLSs各项致病功能。

关节腔内注射Nsun2 siRNA对CIA大鼠关节炎严重程度的影响（图源自Advanced Science）

活性氧（ROS）过量生成、抗氧化防御系统失衡会引发氧化应激，目前公认氧化应激是推动RA进展的关键因素。因此，清除ROS是治疗RA的有效思路。

以二氧化铈（CeO?）为代表的铈基纳米颗粒已在多种高氧化应激相关疾病中开展大量研究，其通过Ce??与Ce3?的价态转换消耗ROS，发挥抗氧化作用。结合本团队前期金属配位纳米药物制备相关研究基础，综上，本研究明确了NSUN2在RA中的核心作用，证明其可作为RA潜在治疗靶点。