厦大韩家淮教授最新Nature子刊文章：程序性细胞坏死新机制

深圳子科生物（www.zikerbio.com）报道：厦门大学生科院的韩家淮教授研究组一直致力于程序性细胞坏死（Necroptosis）的研究，近期其研究组揭示了活性氧簇（ROS）促进程序性细胞坏死的新分子机制，指出ROS能通过直接特异地氧化受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIP1）上的三个关键的半胱氨酸，进而特异地增强RIP1在S161上的自磷酸化，从而促进坏死小体的形成和程序性细胞坏死的发生。

这一研究成果公布在2月8日的Nature Communications杂志上，文章的通讯作者是韩家淮（Jiahuai Han）教授，第一作者为张荧荧（Yingying Zhang）和苏晟（Sheng Sean Su）。韩教授韩家淮教授是先天性免疫信号传导领域的世界知名学者，在世界上率先发现p38信号通路，并在该领域一直保持世界领先地位。

程序性细胞坏死（Necroptosis）是最近几年在细胞死亡领域的研究热点，越来越多的实验证据表明这种高度受调控的细胞死亡方式与机体先天免疫反应、炎症相关疾病的发生发展等关系密切，比如细菌和病毒感染，或者动脉粥样硬化等无菌损伤导致的炎性病变。韩家淮教授在细胞死亡领域做出了许多重要的原创性研究发现，包括关键开关分子RIP3导细胞程序性坏死和效应分子MLKL作用机制等。

虽然关于程序性细胞坏死的机制研究被频繁报道，但仍然有许多重要的科学问题尚未解决。其中，线粒体ROS在程序性细胞坏死中的作用和分子机制，是近20年内该领域一个长期存在且有争议的问题。另一个长期存在的问题是，RIP1作为程序性坏死通路上的核心蛋白，它的激酶活性是行使功能所必需的，但是RIP1的激酶活性在程序性细胞坏死中起了什么样的作用仍然未知。

在这篇文章中，研究人员发现这两个科学问题是相关联的。研究人员利用质谱技术首次证实，RIP1通过其上的三个关键的半胱氨酸（C257，C268和C586）直接接受ROS的氧化调控，进而增强激酶活性，发生第161位丝氨酸（S161）的自磷酸化。他们证实了RIP1的激酶活性在程序性细胞坏死中的主要功能是自磷酸化S161，且S161就是人们长期寻找的RIP1上与坏死相关的功能性磷酸化位点。坏死小体的形成是程序性细胞坏死发生的必要复合物，而S161的磷酸化是RIP1有效募集RIP3形成有功能的坏死小体所必需的。由于ROS的产生依赖于坏死小体里的RIP3的功能，因此ROS介导了程序性坏死通路里的正反馈调控。

这项研究阐明了ROS促进程序性细胞坏死的分子机制，回答了领域内长期存在的两个科学问题，对全面解析程序性坏死机制并协助疾病治疗具有重要意义。

程序性细胞坏死与多种疾病有关，比如癌症，来自苏黎世儿童医院的研究人员就找到一种方法通过程序性坏死来杀死耐药白血病细胞。研究揭示可以在人类ALL细胞中激活程序性坏死。这使得能够杀死对现有化疗药物几乎没有反应的白血病细胞。RIP1激酶主要负责调控程序性坏死。它控制了支配细胞生死的分子开关点。研究人员鉴别出了几种叫做“SMAC类似物”的物质，可通过制止抑制RIP1来激活该酶。

在细胞中同时激活凋亡和程序性坏死可导致强有力的抗白血病效应。 SMAC类似物有着巨大的潜力清除患者体内对已建立的化疗药物不敏感的白血病细胞。它们实际上是一把双刃剑：通过程序性坏死杀死了阻止凋亡的细胞。研究人员现正在寻找合适的生物标记物来鉴别在临床试验中有可能从SMAC类似物治疗中受益的患者。双管齐下，将癌细胞送上死路。

作者简介：

韩家淮 厦门大学医学与生命科学学部主任，细胞应激生物学国家重点实验室主任，厦门大学生命科学学院教授，“千人计划”特聘教授，长江学者特聘教授，中科院院士。曾获比利时Jean Stas奖 (1991)、美国心脏协会成熟研究员奖 (1995)、中国国家自然科学基金杰出青年奖(B类) (2001)、“卢嘉锡优秀导师奖” (2009)、“药明康德生命化学研究奖”一等奖 (2009)、“长江学者成就奖” (2009)、自然科学研究一等奖 (2011)、国家自然科学二等奖（2013）

2007年8月起:厦门大学全职特聘教授并兼任美国Scripps研究所教授。2001年11至2007年7月:兼任厦门大学特聘教授。1993至2007:历任美国Scripps研究所助理教授、副教授、教授。1990至1992:德克萨斯大学西南医学中心博士后。1990:获布鲁塞尔大学博士学位。1982和1985年:获北京大学学士和硕士学位。

韩家淮教授在世界上率先发现p38信号通路。细胞内存在多条信号通路以介导不同的生物学反应。p38信号通路是细胞内最重要的信号通路之一，它在许多生物学反应包括细胞周期调控、细胞增殖、发育、分化、衰老、凋亡、免疫反应及肿瘤发生中起重要作用。韩家淮教授领导的实验室在p38信号通路的研究领域一直保持世界领先地位。 迄今已在世界主流学术刊物上发表论文200余篇。韩家淮教授的研究成果将会有助于我们进一步了解传染及免疫性疾病、心血管疾病和癌症发生的分子机理，从而为预防治疗这些人类顽疾提供一些新的思路和方法。