应激条件下血红蛋白mRNA加工信号途径

深圳子科生物（www.zikerbio.com）报道：珠蛋白（globin protein）是具有携氧能力的蛋白质。在脊椎动物体内有两种类型：存在于血液中的血红蛋白和肌肉中的肌红蛋白。目前在神经系统又发现了第三种珠蛋白，主要存在于大脑中，因此被称之为“神经珠蛋白”。

血红细胞为了生产珠蛋白，需要通过将珠蛋白基因内部DNA片段进行切除和拼接，形成长RNA分子，然后生成可以供蛋白质合成的mRNA模板。

由希伯来大学医学院的分子生物学教授Raymond Kaempfer所带领的一个研究小组报道，对成人以及胎儿珠蛋白基因来说，RNA的剪接都被一个细胞内应激信号（intracellular stress signal）严格控制。这一已知的信号，由存在于所有细胞的核糖核酸依赖性蛋白激酶(protein kinase RNA-dependent, PKR)介导。PKR通常处于沉默状态，除非被一种特定的RNA结构所激活，这种RNA结构过去被认为仅存在于某些RNA病毒。

Kaempfer和同事发现珠蛋白基因转录得到的长RNA中含有一个短的内在RNA元件，这个元件能够强烈的激活PKR。除非通过该种方式激活PKR的酶活，否则长RNA将无法拼接成可供珠蛋白合成的成熟mRNA模板。

“令人惊讶的是，我们揭示了应激条件下血红蛋白基因表达的一种全新的机制。一个应对胁迫环境的细胞内信号是血红蛋白生成的必要条件。尽管，我们早就知道在一般条件下，这个细胞信号强烈抑制蛋白质的表达，但是，在出于呼吸需求被快速关闭前，它对血红蛋白基因的表达起到了不可或缺的积极作用。”希伯来大学分子生物学和癌症研究教授，Raymond Kaempfer说。

一旦被激活，PKR就会将一个磷酸盐（这一过程称为磷酸化）接到eIF2-alpha（一个负责所有蛋白质合成的起始因子）上，导致eIF2-alpha失活，使蛋白质合成受阻。这是细胞应对压力时必不可少的过程。

最出乎意料的是，PKR一旦被激活后必须磷酸化eIF2-alpha，而磷酸化的eIF2-alpha是剪接珠蛋白RNA的必要条件。在剪接过程中，内部RNA片段的去除将导致成熟mRNA产物的重新折叠，于是该RNA也无法继续激活PKR，从而解除了珠蛋白的合成抑制，使其能以最高速率畅通无阻地被合成，促进有氧呼吸。换句话说，PKR的活化是一个瞬变过程，目的仅仅是促进RNA的剪接。

研究团队已经证明了，在应激环境下PKR并非一直抑制蛋白质的合成，它的活化有助于人类珠蛋白RNA剪接和eIF2-alpha的磷酸化。

“归根结底，即使在细胞水平上，应激和应激反应能力也是我们生存的关键。虽然我们早已在其他生命活动的研究中验证了应激的重要性，但是我们如今发现，即使对携带氧气的小分子来说，同样也受应激的调节。”Kaempfer教授说道。

通过该篇文章报道说明，只有通过缺氧等应激条件，血红细胞才能产生新的血红蛋白，从分子机理角度阐明了“山地疗法”和“缺氧训练”对机体的更新作用。

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Kaempfer实验室隶属于以色列-加拿大医学研究所（IMRIC）生物化学和分子生物学系。IMRIC是以色列乃至全球范围内最具创新性的生物医学研究机构，这里所汇聚的杰出的科学家们，正通过跨学科的生物医学研究，寻找世界上最严重的医疗问题的解决方案。

原文标题：PKR activation and eIF2α phosphorylation mediate human globin mRNA splicing at spliceosome assembly