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Sci Adv：四川大学孙勇/丰干钧发现动态自适应共聚丝胶蛋白调控髓核再生干细胞的发育
发表时间：2026-01-14
天然细胞外基质（ECM）的带状结构形成了一个动态微环境，该环境通过调控力学与生物化学信号来支持干细胞发育。
2026年1月1日，四川大学孙勇和丰干钧共同通讯在Science Advances 在线发表题为Dynamic adaptive coassembled sericin protein orchestrating stem cell development for nucleus pulposus regeneration的研究论文。该研究通过将生物活性丝胶蛋白与两亲性三肽共组装，构建了一种动态自适应蛋白质凝胶，其形成了具有快速应力松弛特性的类髓核（NP）粘弹性网络。
该共组装蛋白质凝胶依次激活了整合素β3介导的机械信号转导，促进了细胞骨架重塑与Yes相关蛋白（YAP）核转位，并继发上调了生物活性因子与ECM的合成，从而协调干细胞的发育。引入软骨分化诱导剂kartogenin可提供持续的软骨生成信号，进而在体内促进干细胞分化并维持NP组织完整性。
综上，本研究构建了一种相分离驱动的自适应蛋白质基质，该基质能够协同调控力学与生物化学信号通路，从而实现稳健的椎间盘再生。
在自然生物系统中，干细胞的发育受到高度复杂且精细调控的微环境所支配。细胞外基质（ECM）通过其独特的结构和组成，为干细胞的自我更新与分化提供机械支撑以及关键的生物化学与力学信号。例如，ECM中的胶原蛋白、透明质酸及其他天然物质可与细胞受体相互作用，激活信号通路，引导干细胞成熟为特定细胞类型。
此外，ECM的力学特性——如硬度、弹性模量及非线性黏弹性——在决定细胞命运中起着至关重要的作用。因此，构建能够模拟ECM并支持干细胞发育的环境因素，为驱动高效组织再生提供了坚实的框架。
水凝胶凭借其高含水量和可调控的结构，能够模拟天然ECM的多样化微环境，调控细胞行为，并提供理想的发育微环境。与共价交联水凝胶相比，具有可逆交联的动态超分子水凝胶因其可调节的力学特性，为ECM模拟提供了更大的灵活性。
典型的范例包括二价阳离子交联的海藻酸盐、两亲性自组装肽以及由单体结构单元组装而成的聚合物。超分子自组装纳米纤维网络能够高度模拟天然胶原纤维的三维（3D）拓扑结构。此外，动态超分子网络展现出类似ECM的非线性力学特性（如应力松弛和蠕变），使其能够通过可逆的链结合与解离来适应细胞生理过程中的力学变化。值得注意的是，此类均质网络缺乏天然ECM所具有的空间复杂性，而这种复杂性对于协调细胞行为与发育至关重要。
模式机理图（图片源自Science Advances ）
在天然ECM中，不同区域在组成、力学结构和生物学功能方面均表现出空间异质性。这种分区结构是实现多样化功能和精确调控的基础。不同组织和器官的ECM内部存在特定的功能域，其中局部的信号由不同的组成和微观结构提供。例如，在肝组织中，肝窦周围的ECM分区形成了生长因子梯度（如血管内皮生长因子），促进血管生成和肝细胞极化，这是组织修复过程中的关键机制。
在椎间盘（IVD）髓核（NP）中，ECM分区表现为富含水分和蛋白聚糖的中心区域以吸收和消散应力，而外周区域则由胶原纤维增强以提升力学稳定性。这种空间组织确保细胞在特定的微环境中接收相应的生物化学与力学信号。
近期研究表明，水凝胶中的微相分离可以创建模拟ECM分区的空间异质性区域，从而提升对细胞命运的空间分辨调控能力。作为一种水溶性丝胶蛋白，丝胶提供了丰富的氨基酸谱，支持细胞代谢并表现出良好的生物活性。
此外，丝胶含有丰富的氢键和π-π相互作用位点，使其能够与功能性小分子共组装形成异质结构组装体。因此，利用丝胶优化超分子网络动力学和生物活性，构建分区动态自适应蛋白凝胶，为维持细胞稳健发育提供了可靠途径。
本研究基于作者前期在超分子肽BPAA-GFF（与三肽GFF偶联的4-联苯乙酸）方面的工作（该肽能促进软骨细胞增殖并维持透明软骨表型），通过将丝胶与BPAA-GFF共组装，开发了一种动态自适应基质，从而再现了天然ECM的分区特性。
具有生物活性的丝胶区域提供了支持干细胞发育的生物化学信号，而动态网络则实现了应力松弛及整合素β3介导的力传导，导致细胞骨架重塑和YAP核激活。通过进一步引入软骨生成小分子kartogenin（KGN），该系统实现了持续的生物化学刺激，在体外和体内均促进了类软骨ECM形成并维持了髓核完整性。这一整合策略建立了一种由相分离驱动、基于蛋白质的自适应基质，它融合了力学与生物化学信号，以协调干细胞发育和椎间盘再生。
2026年1月1日，四川大学孙勇和丰干钧共同通讯在Science Advances 在线发表题为Dynamic adaptive coassembled sericin protein orchestrating stem cell development for nucleus pulposus regeneration的研究论文。该研究通过将生物活性丝胶蛋白与两亲性三肽共组装，构建了一种动态自适应蛋白质凝胶，其形成了具有快速应力松弛特性的类髓核（NP）粘弹性网络。
该共组装蛋白质凝胶依次激活了整合素β3介导的机械信号转导，促进了细胞骨架重塑与Yes相关蛋白（YAP）核转位，并继发上调了生物活性因子与ECM的合成，从而协调干细胞的发育。引入软骨分化诱导剂kartogenin可提供持续的软骨生成信号，进而在体内促进干细胞分化并维持NP组织完整性。
综上，本研究构建了一种相分离驱动的自适应蛋白质基质，该基质能够协同调控力学与生物化学信号通路，从而实现稳健的椎间盘再生。
在自然生物系统中，干细胞的发育受到高度复杂且精细调控的微环境所支配。细胞外基质（ECM）通过其独特的结构和组成，为干细胞的自我更新与分化提供机械支撑以及关键的生物化学与力学信号。例如，ECM中的胶原蛋白、透明质酸及其他天然物质可与细胞受体相互作用，激活信号通路，引导干细胞成熟为特定细胞类型。
此外，ECM的力学特性——如硬度、弹性模量及非线性黏弹性——在决定细胞命运中起着至关重要的作用。因此，构建能够模拟ECM并支持干细胞发育的环境因素，为驱动高效组织再生提供了坚实的框架。
水凝胶凭借其高含水量和可调控的结构，能够模拟天然ECM的多样化微环境，调控细胞行为，并提供理想的发育微环境。与共价交联水凝胶相比，具有可逆交联的动态超分子水凝胶因其可调节的力学特性，为ECM模拟提供了更大的灵活性。
典型的范例包括二价阳离子交联的海藻酸盐、两亲性自组装肽以及由单体结构单元组装而成的聚合物。超分子自组装纳米纤维网络能够高度模拟天然胶原纤维的三维（3D）拓扑结构。此外，动态超分子网络展现出类似ECM的非线性力学特性（如应力松弛和蠕变），使其能够通过可逆的链结合与解离来适应细胞生理过程中的力学变化。值得注意的是，此类均质网络缺乏天然ECM所具有的空间复杂性，而这种复杂性对于协调细胞行为与发育至关重要。
模式机理图（图片源自Science Advances ）
在天然ECM中，不同区域在组成、力学结构和生物学功能方面均表现出空间异质性。这种分区结构是实现多样化功能和精确调控的基础。不同组织和器官的ECM内部存在特定的功能域，其中局部的信号由不同的组成和微观结构提供。例如，在肝组织中，肝窦周围的ECM分区形成了生长因子梯度（如血管内皮生长因子），促进血管生成和肝细胞极化，这是组织修复过程中的关键机制。
在椎间盘（IVD）髓核（NP）中，ECM分区表现为富含水分和蛋白聚糖的中心区域以吸收和消散应力，而外周区域则由胶原纤维增强以提升力学稳定性。这种空间组织确保细胞在特定的微环境中接收相应的生物化学与力学信号。
近期研究表明，水凝胶中的微相分离可以创建模拟ECM分区的空间异质性区域，从而提升对细胞命运的空间分辨调控能力。作为一种水溶性丝胶蛋白，丝胶提供了丰富的氨基酸谱，支持细胞代谢并表现出良好的生物活性。
此外，丝胶含有丰富的氢键和π-π相互作用位点，使其能够与功能性小分子共组装形成异质结构组装体。因此，利用丝胶优化超分子网络动力学和生物活性，构建分区动态自适应蛋白凝胶，为维持细胞稳健发育提供了可靠途径。
本研究基于作者前期在超分子肽BPAA-GFF（与三肽GFF偶联的4-联苯乙酸）方面的工作（该肽能促进软骨细胞增殖并维持透明软骨表型），通过将丝胶与BPAA-GFF共组装，开发了一种动态自适应基质，从而再现了天然ECM的分区特性。
具有生物活性的丝胶区域提供了支持干细胞发育的生物化学信号，而动态网络则实现了应力松弛及整合素β3介导的力传导，导致细胞骨架重塑和YAP核激活。通过进一步引入软骨生成小分子kartogenin（KGN），该系统实现了持续的生物化学刺激，在体外和体内均促进了类软骨ECM形成并维持了髓核完整性。这一整合策略建立了一种由相分离驱动、基于蛋白质的自适应基质，它融合了力学与生物化学信号，以协调干细胞发育和椎间盘再生。
