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Cell Res：同济大学李维达/高绍荣发现糖尿病β细胞“身份丢失”罪魁祸首：锌积累触发应激反应，诱导β细胞转变成α细胞
发表时间：2026-02-02
胰腺β细胞的特性丧失已被越来越多地认为是导致2型糖尿病（T2D）中β细胞功能衰竭的关键致病因素，但其具体机制尚待阐明。
2026年1月28日，同济大学李维达及高绍荣共同通讯在Cell Research 在线发表题为Zinc accumulation-induced integrated stress response triggers β-cell identity loss的研究论文，该研究证明，在糖尿病进展过程中，锌的积累会导致人类和小鼠胰岛中的β细胞特性丧失。
通过使用人类胚胎干细胞衍生胰岛（SC-胰岛）模型，该研究发现积累的锌会触发综合应激反应（ISR），并且在SC-β细胞中ATF4的表达升高。这进而启动了α细胞特异性转录因子ARX的表达，从而将β细胞转化为α细胞，从而形成一个锌-ATF4-ARX调节轴。
与原发性β细胞一样，移植到糖尿病动物体内的SC-β细胞也会经历特性丧失，而通过抑制综合应激反应可以防止这种情况发生，从而改善血糖控制。此外，对锌积累的基因消减和化学抑制均能有效保护SC-β细胞免受特性丧失，并增强其在糖尿病动物体内的功效。因此，该研究揭示了一种致病机制：通过系谱追踪方法，锌的积累会导致β细胞表型丧失。同时，该研究还提出了一个保护策略来对抗这一过程。
胰腺β细胞是唯一能够产生胰岛素的细胞类型，而胰岛素对于维持血糖平衡至关重要。因此，β细胞的损失是导致2型糖尿病（T2D）发展的一个主要因素。临床证据表明，患有T2D的患者的β细胞数量平均比健康个体少25%至60%。
最近的研究表明，这种减少并非由细胞死亡引起，而是由于β细胞特性的丧失——这一过程中，β细胞会失去其成熟的表型，退分化为类似干细胞的细胞，或者在慢性糖尿病压力或由于遗传缺陷的情况下转分化为其他胰腺内分泌细胞。
在小鼠模型、非人类灵长类动物以及患有T2D的患者中，β细胞特性的丧失一直被观察到，其特征是β细胞数量减少，同时α细胞和双激素INS+GCG+细胞数量增加。综合这些发现，表明胰腺β细胞特性的丧失是2型糖尿病进展的一个关键因素。
遗传易感性、氧化应激以及内质网（ER）应激均被认为与β细胞特性丧失有关。例如，关键的β细胞转录因子如 FOXO1 的缺失会导致β细胞去分化，或者 PDX1 或 NKX6.1 的缺失会导致β细胞转分化。
此外，在β细胞中异位表达α细胞特异性转录因子 ARX 会导致β细胞表型的丧失以及α细胞特征的获得。此外，高胰岛素需求使β细胞特别容易受到内质网应激的影响，而糖尿病中的氧化应激与之共同作用会抑制β细胞转录因子（MAFA、PDX1）。值得注意的是，未折叠蛋白反应（UPR）的受损（包括 XBP1 或 IRE1α 缺陷）也与β细胞转分化或去分化有关。
文章模式图（图源自Cell Research ）
最近的一项研究表明，由功能失调的线粒体质量控制引发的线粒体整合应激反应（ISR）会促进β细胞的不成熟。尽管有这些发现，但目前的研究仍较为分散，主要依赖于针对特定基因的敲除实验，且对人类糖尿病中β细胞特异性丧失的病因缺乏全面的了解。
由于缺乏合适的人类模型，β细胞特异性丧失在 2 型糖尿病中的机制研究也受到了阻碍。而如今，通过人类胚胎干细胞（hESC）衍生的胰岛（SC-胰岛）这一方法已解决了这一局限性，这些 SC-胰岛正越来越多地被用于研究糖尿病中人类β细胞的发育和胰岛病理学。
胰腺β细胞的胰岛素颗粒中含有大量的锌（浓度为 10-20 毫摩尔，比其他细胞类型高出约 1000 倍）。然而，病理性的锌积累会导致 ATP 合成和线粒体功能的不可逆损害，最终导致β细胞功能丧失。
此外，人类遗传学研究显示，胰岛特异性锌转运蛋白 8（由 SLC30A8 编码）的失活功能（LOF）通过降低β细胞中的锌含量显著降低了患糖尿病的风险，从而增强了β细胞的功能。这些研究强调了过量锌对β细胞的有害影响。因此，过量的锌是否会影响β细胞的特性是一个值得探索的关键问题。
该研究表明累积的锌是导致 2 型糖尿病患者胰腺β细胞丧失特异性的关键致病因素，并揭示了锌-ATF4-ARX 轴如何介导β细胞向α细胞转化的机制。更重要的是，该研究证明了人类原代胰岛在植入糖尿病小鼠体内后会发生特异性丧失和锌积累的现象，这种现象在 SC-胰岛中也有观察到，从而影响了血糖的恢复。
因此，该研究利用基因和化学方法来减少锌的积累，有效地保护了 SC-β细胞免受特异性丧失，并提高了糖尿病动物的疗效。总之，该研究为保护β细胞的特异性提供了新的见解。
2026年1月28日，同济大学李维达及高绍荣共同通讯在Cell Research 在线发表题为Zinc accumulation-induced integrated stress response triggers β-cell identity loss的研究论文，该研究证明，在糖尿病进展过程中，锌的积累会导致人类和小鼠胰岛中的β细胞特性丧失。
通过使用人类胚胎干细胞衍生胰岛（SC-胰岛）模型，该研究发现积累的锌会触发综合应激反应（ISR），并且在SC-β细胞中ATF4的表达升高。这进而启动了α细胞特异性转录因子ARX的表达，从而将β细胞转化为α细胞，从而形成一个锌-ATF4-ARX调节轴。
与原发性β细胞一样，移植到糖尿病动物体内的SC-β细胞也会经历特性丧失，而通过抑制综合应激反应可以防止这种情况发生，从而改善血糖控制。此外，对锌积累的基因消减和化学抑制均能有效保护SC-β细胞免受特性丧失，并增强其在糖尿病动物体内的功效。因此，该研究揭示了一种致病机制：通过系谱追踪方法，锌的积累会导致β细胞表型丧失。同时，该研究还提出了一个保护策略来对抗这一过程。
胰腺β细胞是唯一能够产生胰岛素的细胞类型，而胰岛素对于维持血糖平衡至关重要。因此，β细胞的损失是导致2型糖尿病（T2D）发展的一个主要因素。临床证据表明，患有T2D的患者的β细胞数量平均比健康个体少25%至60%。
最近的研究表明，这种减少并非由细胞死亡引起，而是由于β细胞特性的丧失——这一过程中，β细胞会失去其成熟的表型，退分化为类似干细胞的细胞，或者在慢性糖尿病压力或由于遗传缺陷的情况下转分化为其他胰腺内分泌细胞。
在小鼠模型、非人类灵长类动物以及患有T2D的患者中，β细胞特性的丧失一直被观察到，其特征是β细胞数量减少，同时α细胞和双激素INS+GCG+细胞数量增加。综合这些发现，表明胰腺β细胞特性的丧失是2型糖尿病进展的一个关键因素。
遗传易感性、氧化应激以及内质网（ER）应激均被认为与β细胞特性丧失有关。例如，关键的β细胞转录因子如 FOXO1 的缺失会导致β细胞去分化，或者 PDX1 或 NKX6.1 的缺失会导致β细胞转分化。
此外，在β细胞中异位表达α细胞特异性转录因子 ARX 会导致β细胞表型的丧失以及α细胞特征的获得。此外，高胰岛素需求使β细胞特别容易受到内质网应激的影响，而糖尿病中的氧化应激与之共同作用会抑制β细胞转录因子（MAFA、PDX1）。值得注意的是，未折叠蛋白反应（UPR）的受损（包括 XBP1 或 IRE1α 缺陷）也与β细胞转分化或去分化有关。
文章模式图（图源自Cell Research ）
最近的一项研究表明，由功能失调的线粒体质量控制引发的线粒体整合应激反应（ISR）会促进β细胞的不成熟。尽管有这些发现，但目前的研究仍较为分散，主要依赖于针对特定基因的敲除实验，且对人类糖尿病中β细胞特异性丧失的病因缺乏全面的了解。
由于缺乏合适的人类模型，β细胞特异性丧失在 2 型糖尿病中的机制研究也受到了阻碍。而如今，通过人类胚胎干细胞（hESC）衍生的胰岛（SC-胰岛）这一方法已解决了这一局限性，这些 SC-胰岛正越来越多地被用于研究糖尿病中人类β细胞的发育和胰岛病理学。
胰腺β细胞的胰岛素颗粒中含有大量的锌（浓度为 10-20 毫摩尔，比其他细胞类型高出约 1000 倍）。然而，病理性的锌积累会导致 ATP 合成和线粒体功能的不可逆损害，最终导致β细胞功能丧失。
此外，人类遗传学研究显示，胰岛特异性锌转运蛋白 8（由 SLC30A8 编码）的失活功能（LOF）通过降低β细胞中的锌含量显著降低了患糖尿病的风险，从而增强了β细胞的功能。这些研究强调了过量锌对β细胞的有害影响。因此，过量的锌是否会影响β细胞的特性是一个值得探索的关键问题。
该研究表明累积的锌是导致 2 型糖尿病患者胰腺β细胞丧失特异性的关键致病因素，并揭示了锌-ATF4-ARX 轴如何介导β细胞向α细胞转化的机制。更重要的是，该研究证明了人类原代胰岛在植入糖尿病小鼠体内后会发生特异性丧失和锌积累的现象，这种现象在 SC-胰岛中也有观察到，从而影响了血糖的恢复。
因此，该研究利用基因和化学方法来减少锌的积累，有效地保护了 SC-β细胞免受特异性丧失，并提高了糖尿病动物的疗效。总之，该研究为保护β细胞的特异性提供了新的见解。
