Adv Sci：澳门大学邓初夏等团队发现前列腺癌“双重间谍”蛋白GNL3，既驱动增殖又介导免疫逃逸，联合靶向提供治疗新思路

雄激素受体（AR）信号是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的主要致癌驱动因素，但其具体机制尚未完全阐明。

2026年3月2日，澳门大学Edwin Cheung、邓初夏共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为GNL3 Orchestrates AR Transcriptional Programs to Drive Castration-Resistant Prostate Cancer and Immune Evasion的研究论文。

通过对CRPC细胞和原发性前列腺癌（PCa）细胞进行蛋白质组分析，研究鉴定出核仁G蛋白3（GNL3）是一种新型的AR共调控因子。GNL3可与AR发生物理相互作用，增强其在染色质上的结合，并直接共激活包括NEK2和CDC20在内的、促进细胞增殖的转录程序。

同时，GNL3通过I类组蛋白去乙酰化酶（HDACs），对CXCL10、TAP1等免疫应答基因发挥共抑制作用，进而促进CD8+T细胞清除，并构建免疫抑制型肿瘤微环境。从正常前列腺组织到CRPC，GNL3表达水平及AR-GNL3复合物形成均呈渐进性升高，并与不良临床预后相关。

功能实验表明，敲低GNL3可使CRPC细胞对AR拮抗剂增敏，并抑制肿瘤生长与转移。此外，研究证实联合抑制NEK2、I类HDACs与AR信号可作为CRPC的潜在治疗策略。综上，本研究证实GNL3是一种具有双重功能的AR共调控因子及治疗靶点，为晚期前列腺癌的转录调控与免疫逃逸机制提供了新的理论依据。

前列腺癌（PCa）是全球男性中第二常见的癌症。雄激素受体（AR）信号通路在前列腺癌的发生与进展中发挥关键作用。尽管通过手术或药物去势的雄激素剥夺治疗（ADT）仍是原发性前列腺癌的一线标准治疗方案，并可显著延长患者生存期，但多数患者最终会复发并产生耐药，进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这是前列腺癌中侵袭性极强、预后极差的阶段。

即使在雄激素剥夺后，CRPC中AR信号仍常被异常激活，其典型表现为血清前列腺特异性抗原（PSA）水平升高，而PSA是公认的AR下游靶基因与临床诊断标志物。

多种机制参与CRPC中AR的重新激活，这些均可导致AR持续性激活。肿瘤细胞内的雄激素原位合成也是维持CRPC中AR信号持续活化的重要原因。除上述经典机制外，AR共调控网络的异常已成为去势抵抗的关键驱动因素。然而，CRPC中仍有大量AR共调控因子尚未被鉴定，其在CRPC中的作用也知之甚少。

AR介导的转录调控需要多种辅助因子在AR结合位点（ARBS）上协同组装。这些辅助因子主要分为三类。第一类为先锋因子，可通过重塑染色质结构促进AR与特定基因组位点结合。第二类为共调控因子，这类非DNA结合蛋白可精细调控AR的转录活性。第三类为协同因子，可促进AR转录复合物的募集。解析这些辅助因子的组成与功能，对于阐明AR驱动的致癌程序及治疗耐药机制至关重要。

新兴证据表明，免疫学上“冷”的肿瘤微环境（TME）有助于CRPC的进展。PCa通常表现出低T细胞浸润，且对免疫检查点阻断疗法反应较差。更具侵袭性的亚型，其CD8+ T细胞存在甚至低于良性前列腺增生（BPH）和原发性PCa。

近期机制研究表明，AR信号在塑造这一免疫抑制格局中起到了作用。具体来说，AR抑制了T细胞中的干扰素信号和肿瘤细胞中的MHC I类表达，导致PCa免疫逃避和免疫治疗耐药性。

此外，巨噬细胞中的AR激活诱导IL-1β的分泌，推动骨髓系来源抑制细胞（MDSCs）的积累，并抑制CD8+ T细胞活性。虽然靶向致癌通路如PI3K信号或染色质调控因子已显示出重编程TME和增强抗免疫的前景，但AR共调控因子在调节免疫反应中的作用仍大多未被充分探讨。

 GNL3通过抑制免疫应答基因CXCL10和TAP1减少CD8+T细胞的浸润与活化（摘自Advanced Science）

本研究通过基于蛋白质组学的内源性蛋白快速免疫沉淀（RIME）技术，在CRPC细胞中鉴定出核仁G蛋白3（GNL3）为新型AR共调控因子。临床样本分析显示，GNL3在前列腺癌中表达上调，并在CRPC中达到峰值，其高表达与患者不良预后相关。结合分子生物学、基因组学、单细胞分析及成像质谱流式（IMC）等技术发现，GNL3与AR协同调控转录程序，在促进细胞增殖的同时抑制免疫应答基因，进而构建免疫抑制性前列腺癌肿瘤微环境。

最后，本研究证实联合抑制NEK2、I类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）与AR信号可在体内显著增强抗肿瘤效果，为CRPC提供了极具前景的治疗策略。