Cell Death & Differ：锁定星形胶质细胞铁死亡！华南理工大学旺鸿浩等团队揭示ACSL4是驱动NMOSD进展的关键因子，提出治疗新靶点

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）被认为是一种星形胶质细胞病；然而，水通道蛋白（AQP）4-IgG抗体诱导星形胶质细胞功能障碍的机制尚未完全阐明。

2026年3月3日，华南理工大学旺鸿浩，Bingtian Xu和南方科技大学王继刚共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为ACSL4-mediated astrocyte ferroptosis augments neuroinflammation and exacerbates NMOSD pathology的研究论文。

该研究通过单核RNA测序发现，在NMOSD小鼠模型中可观察到星形胶质细胞铁死亡，并伴有多种铁死亡调节因子的表达改变。在体外NMOSD模型中，通过细胞内Fe2?水平、脂质过氧化、丙二醛和乳酸脱氢酶水平升高，以及谷胱甘肽水平降低，进一步证实了星形胶质细胞中铁死亡的激活。

在NMOSD病理过程中，体内和体外实验均观察到炎症反应性星形胶质细胞的显著增加。值得注意的是，在NMOSD模型中验证了星形胶质细胞内长链酰基辅酶A合成酶4（ACSL4）的上调。早期生长反应因子1（Egr1）的siRNA可逆转AQP4-IgG抗体诱导的ACSL4上调。

抑制ACSL4表达可减轻星形胶质细胞铁死亡，减少反应性星形胶质细胞，缓解脱髓鞘病变，并最终改善小鼠的NMOSD预后。这些结果表明，ACSL4介导了星形胶质细胞铁死亡，从而促进了NMOSD的进展。靶向ACSL4可能代表一种有前景的、针对星形胶质细胞的NMOSD治疗策略。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要累及视神经和脊髓的慢性神经炎症性自身免疫性疾病。超过80%的NMOSD患者血清中可检测到水通道蛋白4-免疫球蛋白G抗体（AQP4-IgG），这是一种靶向水通道蛋白4（AQP4）的致病性自身抗体，而AQP4主要表达于星形胶质细胞的终足。AQP4-IgG与AQP4结合后，会启动膜攻击复合物的形成，导致星形胶质细胞损伤，进而引发继发性少突胶质细胞和神经元损伤。

因此，NMOSD的病理学被认为是一种星形胶质细胞病。然而，AQP4-IgG诱导星形胶质细胞功能障碍的确切机制尚未完全阐明。新出现的证据表明，星形胶质细胞不仅是免疫介导损伤的被动靶点，而且主动参与了NMOSD进展的炎症级联反应。因此，理解AQP4-IgG结合与星形胶质细胞反应之间的相互作用，对于识别新的治疗靶点至关重要。

AQP4-IgG与AQP4的结合主要通过激活经典补体级联反应诱导星形胶质细胞损伤。此外，这种相互作用会触发一系列反应，促使星形胶质细胞转变为反应性和炎症性表型，从而将先天免疫细胞募集至中枢神经系统。这进一步放大了组织稳态失衡，并加剧了NMOSD的损伤。

尽管在理解NMOSD中星形胶质细胞病的时间特征方面已取得显著进展，但调控反应性星形胶质细胞促炎性转变的病理生理机制在很大程度上仍属未知。识别促炎性星形胶质细胞活化的上游调控因子，可能有助于阐明NMOSD相关星形胶质细胞病的发生机制。

星形胶质细胞铁死亡和促炎活性在NMOSD模型中被激活（图片源自Cell Death & Differentiation ）

铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡途径，其特征是过度的脂质过氧化和铁依赖性活性氧的产生。目前已鉴定出多个铁死亡的关键调控因子，包括酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、核受体共激活因子4（NCOA4）、环氧合酶2（COX2）、铁蛋白重链1（FTH1）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）以及谷胱甘肽（GSH）。

与细胞凋亡和坏死不同，铁死亡由铁催化的脂质过氧化驱动，这使其在铁稳态失衡的中枢神经系统疾病中尤为重要。越来越多的证据表明，铁超载和铁死亡在多发性硬化、视神经脊髓炎等脱髓鞘疾病的发病机制中起着关键作用。值得注意的是，星形胶质细胞铁死亡在中枢神经系统疾病中的作用日益受到关注。星形胶质细胞对铁死亡应激的易感性提示，靶向铁死亡相关通路可能为保护NMOSD中星形胶质细胞功能、限制继发性神经元损伤提供新的策略。

迄今为止，星形胶质细胞铁死亡在NMOSD中的确切作用及其分子调控机制尚不清楚。作者的研究旨在阐明铁死亡是否作为NMOSD中星形胶质细胞功能障碍的主要驱动因素。通过探究星形胶质细胞铁死亡的上游触发因素和下游效应，本研究明确了星形胶质细胞铁死亡对NMOSD病理的贡献，并揭示了新的干预靶点。