Nature：神经元蛋白的降解速度伴随衰老而减缓，造成小胶质细胞内蛋白异常累积，或影响多种神经退行性疾病

神经退行性疾病在全球范围内影响着每 12 人中的 1 人，且目前尚无治愈方法。这些疾病发病的关键因素在于神经元蛋白质维持能力的丧失以及随着年龄增长而积累的蛋白质团块。

2026年1月21日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在Nature 在线发表题为Ageing promotes microglial accumulation of slow-degrading synaptic proteins的研究论文，该研究设计了生物正交工具能够标记新生的神经元蛋白质组，并研究其随年龄的变化、其聚集倾向以及与小胶质细胞的相互作用。

该研究发现，4 个月大至 24 个月大的小鼠之间，神经元蛋白质的半衰期平均大约翻了一番，而不同脑区中单个蛋白质的稳定性也有所不同。此外，该研究描述了衰老神经元的“聚集体”，其中包括 1726 种蛋白质，其中近一半的蛋白质随着年龄的增长而降解减少。该聚集体包括与疾病相关的已知蛋白质以及此前未与神经退行性疾病相关联的众多蛋白质。

值得注意的是，该研究证明了神经元蛋白质在衰老的小胶质细胞中积累，其中 54%的蛋白质也随着年龄的增长而降解减少或聚集。在这些蛋白质中，突触蛋白的含量极为丰富，这表明存在一系列相互关联的事件，它们从突触蛋白的更新和聚集受损开始，最终导致这些蛋白质的清除，可能通过小胶质细胞对突触的吞噬来实现。这些发现揭示了随着年龄的增长，神经元蛋白质组的维持能力显著下降，这可能是导致与年龄相关的突触损失和认知能力下降的原因。

衰老伴随着蛋白质稳态的丧失，这涉及到维持蛋白质组的平衡和功能。随着衰老的进程，蛋白质稳态的各个方面都会受到破坏，包括蛋白质合成与蛋白质降解的平衡、蛋白质运输以及蛋白质折叠等。大脑中蛋白质稳态的丧失会导致与年龄相关的认知和运动能力下降以及神经退行性疾病的风险增加。

实际上，通过破坏广泛的蛋白质稳态途径可以诱导出类似痴呆的表型。以神经元特异性的方式理解蛋白质稳态的动态变化能够揭示可能用于治疗目的的机制或特定蛋白质。然而，尽管出现了多种研究细胞蛋白质组的工具，但这些研究却因缺乏能够以细胞特异性方式研究哺乳动物中蛋白质动态的可靠模型而受到阻碍。

神经元蛋白质的降解过程会随着年龄的增长而减缓，并且这种降解过程在不同区域表现存在差异（图源自Nature ）

该研究开发了体内模型，通过表达突变的氨基酸酰-tRNA 合成酶（aaRSs），能够在细胞特异性的方式下对新生蛋白质组进行稳健标记。该研究利用这些模型来研究随着年龄增长神经元蛋白质稳态动态的关键特征，从而为理解神经元蛋白质稳态随年龄的衰退提供详细见解。该研究还描述了一种由小胶质细胞介导的维持神经元蛋白质稳态的机制。