新闻咨询/ News
PNAS：温州医科大学麻晓银等团队揭示年龄相关性黄斑变性发病新机制
发表时间：2026-03-18
视网膜色素上皮（RPE）细胞损伤是年龄相关性黄斑变性（AMD）的关键因素，而AMD是老年人群致盲的首要原因。
2026年2月20日, 温州医科大学麻晓银，侯陵和郑钦象共同通讯在PNAS在线发表题为DAPL1 restrains RPE PANoptosis in experimental AMD by inhibiting GRP75-mediated mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes的研究论文。
该研究聚焦于AMD易感基因死亡相关蛋白样1（DAPL1），并提供了具有重要治疗意义的见解。DAPL1缺陷小鼠表现出干性AMD样病理特征，其机制在很大程度上尚不清楚。本研究揭示，在实验性干性AMD（dAMD）小鼠模型中，DAPL1缺陷会促进线粒体相关内质网膜（MAMs）的形成，导致线粒体Ca2?超载和功能障碍，进而触发炎症小体激活，促使RPE细胞发生受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）介导的PANoptosis（一种炎症性程序性细胞死亡）。
在Dapl1?/?小鼠RPE中敲低Ripk1可抑制RPE细胞的PANoptosis，并减轻dAMD病理特征的严重程度。相反，过表达DAPL1则能抑制MAM形成，并在该模型中保护RPE细胞免于发生PANoptosis。
机制上，DAPL1通过下调葡萄糖调节蛋白75（GRP75）的表达来抑制MAM形成。这破坏了由电压依赖性阴离子通道（VDAC）、GRP75和1,4,5-三磷酸肌醇受体（IP3R）组成的轴心结构，该轴心是负责内质网与线粒体耦联及Ca2?转运的关键锚定蛋白复合体。敲低Grp75可抑制MAM形成，防止线粒体Ca2?超载，改善线粒体质量并抑制RPE细胞的PANoptosis，从而阻断Dapl1缺陷小鼠实验性dAMD的进展。
这些结果揭示了DAPL1调控的MAMs在RPE细胞PANoptosis和AMD进展中的作用，提示靶向MAM形成是治疗dAMD的潜在策略。
视网膜退行性疾病，包括年龄相关性黄斑变性（AMD）和遗传性视网膜营养不良（IRDs），是导致不可治愈性失明的重要原因。AMD是老年人群中不可逆性视力丧失的主要病因，预计到2040年全球将有约2.88亿人受累。这一惊人数字凸显了开发有效治疗方法的迫切性。
干性AMD（dAMD，其中地图样萎缩为其晚期形式）约占所有AMD病例的85%至90%。在这些病例中，视网膜色素上皮（RPE）的退变和功能障碍是首要事件，进而导致视网膜光感受器的继发性损伤。因此，全面理解RPE损伤的机制，对于制定AMD治疗中亟需的预防和干预策略至关重要且具有启发性。
RPE是一种色素性单层上皮细胞，位于神经视网膜与脉络膜之间。它通过分泌营养因子、维持血-视网膜屏障、提供抗氧化剂以及吞噬脱落的感光细胞外节等多种功能，在维持视网膜稳态和视觉功能中发挥关键作用，从而保护视网膜免受光损伤、氧化应激以及营养与废物交换失衡的影响。
RPE细胞死亡是dAMD常见的病理特征。其后果严重，因为RPE和光感受器细胞的凋亡是dAMD中地图样萎缩的核心病理表现。在dAMD中促炎因子的持续刺激下，RPE细胞会发生坏死性凋亡。同时，dAMD的慢性炎症微环境可激活RPE细胞内的NLRP3炎症小体，驱动细胞焦亡。这些过程共同促进补体系统失调，增加氧化应激，导致视网膜-脉络膜稳态崩溃，最终引发不可逆的视力丧失。
泛凋亡是一种由泛凋亡小体激活的炎症性程序性细胞死亡（PCD）通路。其显著特征融合了细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡的元件。泛凋亡在包括青光眼和糖尿病视网膜病变在内的眼部疾病中具有重要作用。然而，泛凋亡在作为dAMD主要损伤靶点的RPE细胞中的作用尚不清楚。
模式机理图（图片源自 PNAS）
泛凋亡小体大致分为三类：ZBP1-泛凋亡小体、AIM2-泛凋亡小体和RIPK1-泛凋亡小体。线粒体功能障碍作为一个关键因素，可促进RIPK1-泛凋亡小体的激活，并在视网膜神经节细胞（RGCs）中诱导泛凋亡。线粒体是至关重要的细胞器，在能量代谢中发挥核心作用，也是细胞信号级联反应的平台。
这种功能障碍引起的RPE细胞损伤或死亡被认为是AMD病理过程中的关键事件。随着年龄增长，RPE细胞中线粒体的数量和面积显著减少，导致氧化应激增加，并进一步加剧RPE细胞损伤。来自AMD供体的RPE细胞比年龄匹配的对照者具有更多的线粒体DNA（mtDNA）损伤。在RPE细胞中条件性敲除对mtDNA转录和复制至关重要的TFAM（线粒体转录因子A），会引发小鼠上皮细胞去分化和进行性感光细胞退变。线粒体质量控制的两个关键调节因子NRF2和PGC1α的缺失，会导致RPE细胞线粒体损伤并激活内质网（ER）应激，从而诱导RPE细胞损伤和dAMD样组织病理学改变。
钙离子（Ca2+）超载是导致线粒体功能障碍的常见原因。内质网作为最大的细胞内细胞器，执行着广泛的细胞功能，包括蛋白质合成与修饰、Ca2+储存以及通过调节细胞内Ca2+浓度来调控代谢过程。内质网和线粒体形成物理接触位点，称为线粒体相关内质网膜（MAMs）。在结构上，MAMs通过栓系蛋白的帮助将内质网锚定在线粒体上，使二者能够进行交流并协调众多过程，例如钙调节。在这些栓系蛋白中，VDAC–GRP75–IP3R轴负责将Ca2+从内质网转运至线粒体。
GRP75（葡萄糖调节蛋白75，也称为HSPA9，热休克蛋白家族A成员9）因其在组装IP3R1–GRP75–VDAC1复合物中的核心作用而备受关注。该复合物对于增强内质网-线粒体偶联、促进MAMs形成、加速Ca2+从内质网向线粒体转移至关重要，从而导致Ca2+超载和线粒体功能障碍。相反，GRP75表达降低会减少线粒体Ca2+水平。MAMs异常与糖尿病视网膜病变有关，但MAMs在AMD中的功能和调控机制尚未完全阐明，这增加了该研究领域的吸引力。
死亡相关蛋白样1（DAPL1）是一个AMD易感基因。作者先前的研究表明，DAPL1在RPE细胞中表达，且DAPL1缺陷小鼠在18月龄时表现出dAMD样病理特征。在正常条件下，2月龄的Dapl1?/?小鼠的视网膜组织学形态未发生显著改变。
然而，与同龄野生型（WT）小鼠相比，DAPL1缺陷会加剧碘酸钠（NaIO3）诱导的视网膜退变。研究证实，DAPL1在体内和体外均能抑制RPE细胞的上皮-间质转化。尽管如此，DAPL1在RPE中导致年龄相关性视网膜退变的确切机制在很大程度上仍是未知的，这引发了进一步探究的好奇心和必要性。
在本研究中，作者确定DAPL1是RPE细胞泛凋亡（RPE-泛凋亡）过程的关键调节因子。DAPL1缺陷会促进MAMs形成，导致线粒体功能障碍并诱导RPE-泛凋亡。在Dapl1敲除小鼠（Dapl1?/?）中抑制MAMs形成，可改善线粒体质量、抑制RPE-泛凋亡，并挽救dAMD样视网膜退变的病理进程。这些结果揭示了MAMs在RPE-泛凋亡和AMD进展中的作用，并表明DAPL1在调控该过程中扮演关键角色。靶向MAMs形成可能是治疗dAMD的潜在策略。
2026年2月20日, 温州医科大学麻晓银，侯陵和郑钦象共同通讯在PNAS在线发表题为DAPL1 restrains RPE PANoptosis in experimental AMD by inhibiting GRP75-mediated mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes的研究论文。
该研究聚焦于AMD易感基因死亡相关蛋白样1（DAPL1），并提供了具有重要治疗意义的见解。DAPL1缺陷小鼠表现出干性AMD样病理特征，其机制在很大程度上尚不清楚。本研究揭示，在实验性干性AMD（dAMD）小鼠模型中，DAPL1缺陷会促进线粒体相关内质网膜（MAMs）的形成，导致线粒体Ca2?超载和功能障碍，进而触发炎症小体激活，促使RPE细胞发生受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）介导的PANoptosis（一种炎症性程序性细胞死亡）。
在Dapl1?/?小鼠RPE中敲低Ripk1可抑制RPE细胞的PANoptosis，并减轻dAMD病理特征的严重程度。相反，过表达DAPL1则能抑制MAM形成，并在该模型中保护RPE细胞免于发生PANoptosis。
机制上，DAPL1通过下调葡萄糖调节蛋白75（GRP75）的表达来抑制MAM形成。这破坏了由电压依赖性阴离子通道（VDAC）、GRP75和1,4,5-三磷酸肌醇受体（IP3R）组成的轴心结构，该轴心是负责内质网与线粒体耦联及Ca2?转运的关键锚定蛋白复合体。敲低Grp75可抑制MAM形成，防止线粒体Ca2?超载，改善线粒体质量并抑制RPE细胞的PANoptosis，从而阻断Dapl1缺陷小鼠实验性dAMD的进展。
这些结果揭示了DAPL1调控的MAMs在RPE细胞PANoptosis和AMD进展中的作用，提示靶向MAM形成是治疗dAMD的潜在策略。
视网膜退行性疾病，包括年龄相关性黄斑变性（AMD）和遗传性视网膜营养不良（IRDs），是导致不可治愈性失明的重要原因。AMD是老年人群中不可逆性视力丧失的主要病因，预计到2040年全球将有约2.88亿人受累。这一惊人数字凸显了开发有效治疗方法的迫切性。
干性AMD（dAMD，其中地图样萎缩为其晚期形式）约占所有AMD病例的85%至90%。在这些病例中，视网膜色素上皮（RPE）的退变和功能障碍是首要事件，进而导致视网膜光感受器的继发性损伤。因此，全面理解RPE损伤的机制，对于制定AMD治疗中亟需的预防和干预策略至关重要且具有启发性。
RPE是一种色素性单层上皮细胞，位于神经视网膜与脉络膜之间。它通过分泌营养因子、维持血-视网膜屏障、提供抗氧化剂以及吞噬脱落的感光细胞外节等多种功能，在维持视网膜稳态和视觉功能中发挥关键作用，从而保护视网膜免受光损伤、氧化应激以及营养与废物交换失衡的影响。
RPE细胞死亡是dAMD常见的病理特征。其后果严重，因为RPE和光感受器细胞的凋亡是dAMD中地图样萎缩的核心病理表现。在dAMD中促炎因子的持续刺激下，RPE细胞会发生坏死性凋亡。同时，dAMD的慢性炎症微环境可激活RPE细胞内的NLRP3炎症小体，驱动细胞焦亡。这些过程共同促进补体系统失调，增加氧化应激，导致视网膜-脉络膜稳态崩溃，最终引发不可逆的视力丧失。
泛凋亡是一种由泛凋亡小体激活的炎症性程序性细胞死亡（PCD）通路。其显著特征融合了细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡的元件。泛凋亡在包括青光眼和糖尿病视网膜病变在内的眼部疾病中具有重要作用。然而，泛凋亡在作为dAMD主要损伤靶点的RPE细胞中的作用尚不清楚。
模式机理图（图片源自 PNAS）
泛凋亡小体大致分为三类：ZBP1-泛凋亡小体、AIM2-泛凋亡小体和RIPK1-泛凋亡小体。线粒体功能障碍作为一个关键因素，可促进RIPK1-泛凋亡小体的激活，并在视网膜神经节细胞（RGCs）中诱导泛凋亡。线粒体是至关重要的细胞器，在能量代谢中发挥核心作用，也是细胞信号级联反应的平台。
这种功能障碍引起的RPE细胞损伤或死亡被认为是AMD病理过程中的关键事件。随着年龄增长，RPE细胞中线粒体的数量和面积显著减少，导致氧化应激增加，并进一步加剧RPE细胞损伤。来自AMD供体的RPE细胞比年龄匹配的对照者具有更多的线粒体DNA（mtDNA）损伤。在RPE细胞中条件性敲除对mtDNA转录和复制至关重要的TFAM（线粒体转录因子A），会引发小鼠上皮细胞去分化和进行性感光细胞退变。线粒体质量控制的两个关键调节因子NRF2和PGC1α的缺失，会导致RPE细胞线粒体损伤并激活内质网（ER）应激，从而诱导RPE细胞损伤和dAMD样组织病理学改变。
钙离子（Ca2+）超载是导致线粒体功能障碍的常见原因。内质网作为最大的细胞内细胞器，执行着广泛的细胞功能，包括蛋白质合成与修饰、Ca2+储存以及通过调节细胞内Ca2+浓度来调控代谢过程。内质网和线粒体形成物理接触位点，称为线粒体相关内质网膜（MAMs）。在结构上，MAMs通过栓系蛋白的帮助将内质网锚定在线粒体上，使二者能够进行交流并协调众多过程，例如钙调节。在这些栓系蛋白中，VDAC–GRP75–IP3R轴负责将Ca2+从内质网转运至线粒体。
GRP75（葡萄糖调节蛋白75，也称为HSPA9，热休克蛋白家族A成员9）因其在组装IP3R1–GRP75–VDAC1复合物中的核心作用而备受关注。该复合物对于增强内质网-线粒体偶联、促进MAMs形成、加速Ca2+从内质网向线粒体转移至关重要，从而导致Ca2+超载和线粒体功能障碍。相反，GRP75表达降低会减少线粒体Ca2+水平。MAMs异常与糖尿病视网膜病变有关，但MAMs在AMD中的功能和调控机制尚未完全阐明，这增加了该研究领域的吸引力。
死亡相关蛋白样1（DAPL1）是一个AMD易感基因。作者先前的研究表明，DAPL1在RPE细胞中表达，且DAPL1缺陷小鼠在18月龄时表现出dAMD样病理特征。在正常条件下，2月龄的Dapl1?/?小鼠的视网膜组织学形态未发生显著改变。
然而，与同龄野生型（WT）小鼠相比，DAPL1缺陷会加剧碘酸钠（NaIO3）诱导的视网膜退变。研究证实，DAPL1在体内和体外均能抑制RPE细胞的上皮-间质转化。尽管如此，DAPL1在RPE中导致年龄相关性视网膜退变的确切机制在很大程度上仍是未知的，这引发了进一步探究的好奇心和必要性。
在本研究中，作者确定DAPL1是RPE细胞泛凋亡（RPE-泛凋亡）过程的关键调节因子。DAPL1缺陷会促进MAMs形成，导致线粒体功能障碍并诱导RPE-泛凋亡。在Dapl1敲除小鼠（Dapl1?/?）中抑制MAMs形成，可改善线粒体质量、抑制RPE-泛凋亡，并挽救dAMD样视网膜退变的病理进程。这些结果揭示了MAMs在RPE-泛凋亡和AMD进展中的作用，并表明DAPL1在调控该过程中扮演关键角色。靶向MAMs形成可能是治疗dAMD的潜在策略。
