Cancer Res：中山大学尹东/张寅/张锐发现肝癌重激活胎盘PEG10，借RNA稳定重编程代谢

肿瘤常常利用胚胎发育中涉及的生理程序，这一概念体现在“癌胎”假说中，该假说认为癌症重新激活胎儿特异性基因和通路以促进生存并推动不受控制的生长。虽然“癌胎”假说长期以来认为肿瘤重新激活胚胎通路以推动不受控制的生长，但这一范式常常忽略胚胎发生的一个关键组成部分，即胎盘。

作为一个为侵袭、免疫逃逸和快速营养交换而设计的临时器官，胎盘与恶性肿瘤具有惊人的同源性——也许比胎儿本身更为相似。例如，胎盘侵入母体子宫内膜的过程类似于肿瘤浸润的过程。它还形成母胎界面，这对胎儿免疫耐受至关重要，类似于肿瘤免疫抑制微环境。

此外，最近的一项研究揭示，与其他正常人体组织相比，胎盘组织表现出异常高的体细胞突变频率，并且胎盘中的突变特征类似于在神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤中观察到的突变特征。Smith等人提出，胚外谱系中CpG岛甲基化变化与各种癌症中观察到的超甲基化之间存在显著相关性。

尽管有这些有趣的关联，但从胎盘生物学角度对肿瘤发育进行的详细机制研究仍然有限，这为揭示癌症发病机制和治疗策略的新见解提供了有前景的途径。

图1.PEG10促进肝细胞癌的发生发展（摘自Cancer Research）

滋养层细胞谱系是胎盘的基本细胞组成部分，表现出快速增殖和高能量消耗——这些特征让人联想到肿瘤细胞中观察到的不受控制的扩张和适应性异质性。研究表明，这些细胞优先利用糖酵解来支持快速细胞增殖，即使在常氧条件下也是如此，这是一种类似于癌细胞中常见Warburg效应的代谢适应。

更重要的是，为了优先满足胚胎发育和生长所需的营养和能量，胎盘介导的高效营养吸收机制已经进化出来，其中葡萄糖摄取主要通过GLUT1的高表达和梯度形成来实现。尽管先前的研究将此归因于缺氧诱导因子（HIF）通路对GLUT1的转录激活，但已观察到高海拔地区（缺氧条件下）的胎儿表现出较低的GLUT1水平，这与该解释相矛盾，并表明存在更复杂但未知的调节机制。

巧合的是，肿瘤细胞通常表现出从微环境中有效劫持葡萄糖的能力以及代谢重编程的表型特征，这与胎盘滋养层细胞主动从母体摄取葡萄糖以支持胚胎发育的生理过程具有显著的功能相似性。

尽管观察到肿瘤细胞和滋养层细胞之间的相似性，但肿瘤细胞是否通过异常重新激活胎盘相关基因来主动利用胚胎程序，这些基因驱动滋养层细胞生长和适应，例如涉及代谢重编程和组织重塑以促进其自身增殖的基因，仍不清楚。探索这些机制可能揭示关键的保守生物学原理，从而揭示癌症治疗的新治疗靶点和策略。

为回答这一问题，作者研究了“胎盘–癌症轴”，并鉴定胎盘基因父系表达基因10（PEG10）作为连接胎盘生理学和肿瘤代谢的关键环节。PEG10是一个父系印记的、逆转录病毒样基因，在胎盘哺乳动物进化过程中已被驯化并被赋予关键生理功能。其核心作用是调节胎盘滋养层细胞的增殖和侵袭，参与胎盘绒毛膜的形态发生和母胎营养交换界面的形成。PEG10与胎盘协同进化。然而，PEG10在癌症中的作用需要进一步研究。

在本研究中，作者发现PEG10在多种癌症类型中显著高表达，并与不良预后相关，包括HCC。作者采用了体外和体内实验模型，包括肝脏条件性敲除小鼠模型，并发现PEG10通过转录后调节葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和己糖激酶2（HK2）促进肿瘤葡萄糖代谢，这是肿瘤细胞利用滋养层葡萄糖获取的一种机制。作者的发现提供了一个具体的机制例子，说明肿瘤如何异常重新激活胎盘相关基因以协调恶性代谢重编程。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-0490