PNAS：东南大学赵春杰等团队揭示大脑纹状体神经元命运特化的发育调控

纹状体由三种主要棘状投射神经元亚型组成，即直接通路神经元（dSPNs）、间接通路神经元（iSPNs）和最近鉴定出的偏心纹状体神经元（eSPNs），这些SPNs组织成两个互补区室，即斑块和基质。然而，亚型特化尤其是eSPNs亚型特化的细胞基础，以及支配互补模式形成的机制仍不清楚。

2026年10月15日，东南大学赵春杰，巴茹和复旦大学彭汉川共同通讯在PNAS 在线发表题为FOXG1 spatiotemporally orchestrates subtype fate specification and patch/matrix identity of striatal spiny projection neurons的研究论文。

该研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合功能缺失，揭示eSPNs与iSPNs共享更多发育相似性，并且转录因子Foxg1在外侧神经节隆起谱系的腹侧区域促进dSPN和iSPN命运但抑制eSPN命运。

在前体细胞中缺失Foxg1迫使dSPNs和iSPNs两者进入eSPN命运。而有丝分裂后缺失Foxg1损害斑块/基质身份并导致SPN聚集。作者鉴定出FOXG1驱动的转录程序以及指定每种纹状体SPN亚型和斑块/基质身份的关键转录因子，并揭示FOXG1直接调控控制SPN迁移的细胞迁移和细胞黏附相关分子。作者的发现为纹状体发育提供了见解。

纹状体是基底神经节的组成部分，在调节运动、情绪、奖赏处理和认知功能中发挥关键作用。纹状体功能障碍牵涉多种神经和精神疾病，包括孤独症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍和智力障碍。

纹状体由三种主要亚型的GABA能棘状投射神经元（SPNs）组成：表达多巴胺受体D1（Drd1）并直接投射到黑质的直接通路神经元（dSPNs），表达多巴胺受体D2（Drd2）并投射到苍白球的间接通路SPNs（iSPNs），以及最近新鉴定的一种“偏心”SPNs（eSPNs）亚型，其共享经典dSPNs和iSPNs的部分分子特征，但与这两个亚型具有不同的分子特征。已充分确立的是，dSPNs促进运动启动，而iSPNs约束不需要的运动。

另一方面，背侧纹状体主要支配运动控制和习惯形成，而腹侧纹状体参与调节动机、奖赏学习和药物成瘾，反映了背侧纹状体SPNs和腹侧纹状体SPNs的不同特征。dSPNs和iSPNs均起源于外侧神经节隆起腹侧区（vLGE）。已知Isl1和Zfp503促进dSPN命运，Six3和Sp9是iSPN身份所必需的。然而，关于SPN亚型特化的知识仍然有限；特别是eSPN特化的发育起源和机制，以及背侧纹状体SPN与腹侧纹状体SPN命运的确定仍未知。

纹状体由两个互补区室组成，即斑块和基质，每个区室均包含dSPNs和iSPNs。基质包含约85%的SPNs，并围绕斑块组织，斑块容纳其余15%的SPNs并散布于整个纹状体。基质SPNs获得来自运动皮层和体感皮层的传入输入，而斑块SPNs接收来自皮层边缘和认知区域的投射。

向多巴胺神经元的纹状体黑质投射来源于斑块和基质SPN亚群两者，主要贡献来自基质SPNs。据报道，斑块SPNs是学习运动动作、决策和奖赏相关处理所必需的，而基质SPNs与动作选择相关。值得注意的是，斑块和基质区室之间的失衡牵涉许多神经精神疾病。

基质和斑块SPNs在分歧的时间窗口内产生。在小鼠中，斑块SPNs至少从E11.5到E13.5经历广泛神经发生，而大多数基质SPNs在E14.5后出生。在出生后早期阶段，这两个互补纹状体区室开始显示不同的区室化。然而，支配纹状体斑块和基质身份的分子机制仍有待探索。 

图1.失去Foxg1将迫使dSPN和iSPN都陷入eSPN的命运（摘自PNAS ）

FOXG1是Forkhead-box转录因子（TF）家族的成员，调节广泛发育过程，包括端脑模式和新生皮层组织。携带FOXG1突变的患者表现出严重的混合性运动障碍、社交缺陷、多动和刻板行为，这些症状与纹状体功能障碍密切相关。已表明FOXG1作为主调节因子控制神经节隆起的发育。

FOXG1调节GABA能皮层中间神经元的迁移，并协调皮层与皮层下GABA能神经元的命运选择。FOXG1在发育中纹状体中的作用未知。在本研究中，采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合功能缺失、靶向切割及标记化（CUT&Tag）和子宫内电穿孔（IUE），作者揭示Foxg1促进dSPNs和iSPNs命运但抑制eSPNs命运。

作者鉴定出Foxg1驱动的TFs协调背侧纹状体dSPNs（DS dSPNs）、腹侧纹状体dSPNs（VS dSPNs）、iSPNs和eSPNs的命运特化。此外，作者发现Foxg1的有丝分裂后消融损害纹状体斑块/基质SPNs身份并导致细胞聚集，共同促成纹状体斑块/基质区室形成失败。因此，作者的研究加深了对纹状体发育的理解。