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Cell:廉价抗炎药物对致死性COVID-19有预防效果

发布时间:2021-04-01 10:06:00.0       

 

子科生物(https://show.guidechem.com/zikerbio/)报道:

西奈山研究人员发现,一种广泛使用的、廉价的针对炎症基因的药物,降低了感染SARS-CoV-2(导致COVID-19的病毒)小鼠的发病率和死亡率。在今天发表在《Cell》杂志上的一项研究中,研究小组报告说,拓扑替康(Topotecan, TPT)抑制了感染4天后小鼠肺部炎症基因的表达,这一发现对人类的治疗具有潜在的意义。

“到目前为止,在SARS-CoV-2的临床前模型中,没有任何治疗方法——包括抗病毒、抗体或血浆——能在感染后一天以上服用后减轻SARS-CoV-2疾病负担,”通讯作者、西奈山伊坎医学院微生物学副教授伊万·马拉齐博士说。“这是一个巨大的问题,因为患有严重COVID19并住院治疗的人,通常在感染后很多天才会出现症状。我们采取了一种不同的方法,试图找到一种可以在疾病后期使用的潜在疗法。我们发现,感染后几天给予的TOP1抑制剂仍然可以限制感染动物肺部高炎症基因的表达,改善感染结果。TPT是FDA批准的拓扑异构酶I(TOP1)抑制剂及其衍生物,是世界上大多数国家都能买到的廉价临床级抑制剂,可作为抗生素和抗癌药物。”

虽然SARS-CoV-2的病理生理学尚不完全清楚,但科学家已经观察到,这种病毒会引发细胞因子和趋化因子的过量产生,这些化学物质由免疫系统细胞分泌,帮助对抗感染。COVID-19患者肺部特有的夸张免疫系统反应,可使感染区域充满白细胞,导致炎症、可能的组织损伤、器官衰竭和死亡。因此,减少这些患者的炎症状态可以改善他们的临床结果。

在2016年发表在《Science》杂志上的一项研究中,西奈山的同一研究小组发现,抑制炎症基因的激活可以帮助防止动物因病毒和细菌感染而死亡,并认为这可能是应对未来流行病的有效策略。目前由西奈山领导的研究以及来自新加坡、香港、英国、美国和其他全球网站的合作伙伴,对先前的工作进行了扩展,展示了表观遗传疗法(如何解决影响基因表达的化学修饰)可以有效应对COVID-19的严重病例。

该团队的研究表明,许多其他抗炎药物对COVID-19的效果较差,因为它们只针对单一炎症介质,如IL6或IL1,或特定的基因表达程序。“事实是,在SARS-CoV-2感染期间,大量炎症基因和信号通路发生失调,”该研究的第一作者、西奈山伊坎山博士后研究员Jessica Sook Yuin Ho博士解释说。“我们证明,TOP1抑制剂能够广泛或系统地抑制动物模型中的炎症基因表达,而不考虑基因或激活途径。”

合著者Mikhail Spivakov博士是MRC伦敦医学科学研究所功能基因控制组的负责人,他补充说:“我们发现,在炎症基因和控制它们表达的‘分子开关’区域之间的3D连接中,感染引发了广泛的变化。这可能部分解释了为什么抑制拓扑异构酶(一种帮助重塑DNA的蛋白质)有助于抑制细胞的超炎症反应。”

这种治疗策略在人类中的安全性和有效性将很快在世界各地的临床地点进行评估,包括最近开始试验的印度和新加坡,新加坡国家医学研究委员会也资助了一期在COVID-19中抑制拓扑异构酶1抑制的临床试验。世界卫生组织(卫生组织)也有望在后续研究中发挥重要作用。

“我们的研究结果表明,重新使用TOP1抑制剂可能是治疗COVID-19重症病例的有价值的全球战略,”Marazzi博士强调。“特别吸引人的是TPT已经获得FDA的批准,而且它的衍生物很便宜,在世界各地都有通用配方。这使得这些药物在世界各地的发展中国家和发达国家都很容易获得和立即使用。”

 

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