Cell：不止诱发DNA突变！吸烟还会通过神经系统抑制抗癌免疫，加速肺癌进展

长久以来，神经在肿瘤中的角色被严重低估。

2026年5月19日，弗朗西斯·克里克研究所Leanne Li团队在Cell 在线发表题为Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer的研究论文。

该研究揭示肺腺癌细胞竟能“劫持”周围的疼痛感觉神经，让其释放误导信号，破坏免疫系统“兵营”的修建，从而营造有利于自身生长的“免疫荒漠”环境。这一发现不仅揭开了肺癌进展的新机制，也为提高免疫治疗效果提供了全新靶点。



肿瘤与神经的隐秘对话

肺癌肿瘤微环境中浸润着大量神经纤维。先前研究表明，神经与癌细胞间的“对话”能显著影响肿瘤进展。然而，感觉神经，特别是那些负责感知疼痛的神经，在肺癌中究竟扮演何种角色，一直是个谜。研究人员聚焦于肺腺癌，发现肿瘤生长会特异性地激活并“招募”周围一种名为伤害性感觉神经元的神经纤维，它们是疼痛信号的主要传递者。

关键信使：CGRP如何瓦解免疫防线

这些被激活的神经元释放出一种关键的神经肽——降钙素基因相关肽。CGRP就像一个错误的警报信号，作用于肿瘤微环境中的一类巨噬细胞。接收到CGRP信号的巨噬细胞功能发生改变，进而阻止了一种名为CXCL13+的成纤维细胞向肿瘤内部募集。



文章模式图（图源自Cell ）

破坏“免疫军营”：抑制三级淋巴结构形成

CXCL13+成纤维细胞是修建“免疫军营”——三级淋巴结构 的核心工程师。TLS是肿瘤内抗肿瘤免疫反应的关键枢纽，其存在与患者更好的预后和免疫治疗反应密切相关。当它的修建被CGRP信号间接阻断后，肿瘤内就无法形成有效的TLS，导致B细胞、T细胞等免疫“士兵”无法有效聚集、激活，抗肿瘤免疫应答被严重削弱，形成“免疫抑制”的微环境。

验证与干预：从机制到疗法

研究人员通过多种方法验证了这一通路：

1.功能阻断：在肺腺癌小鼠模型中，通过遗传学或药理学手段特异性清除或抑制这些感觉神经，能够显著恢复TLS的形成，增强抗肿瘤免疫，并有效抑制肿瘤生长。

2.吸烟的致命加速：研究还发现，香烟烟雾提取物 能强烈激活这一神经-免疫轴。这解释了为何吸烟能独立于引发基因突变之外，通过促进“神经源性炎症”和免疫抑制来加速肺癌进展。

3.治疗新靶点：更重要的是，在暴露于香烟烟雾的小鼠中，使用药物阻断CGRP或其受体，能够重塑肿瘤免疫微环境，显著增强免疫检查点抑制剂（免疫治疗）的疗效，并延长生存期。

深远意义：为肺癌治疗开辟“神经免疫”新战场

这项研究首次系统阐明了感觉神经通过CGRP-巨噬细胞-CXCL13+成纤维细胞轴抑制抗肿瘤免疫的完整环路，补全了肺癌“神经-免疫”调控网络的关键一环。它确立了CGRP信号通路是一个极具潜力的新型治疗靶点。

尤其对于吸烟相关肺癌患者，靶向该通路（例如使用已用于治疗偏头痛的CGRP拮抗剂）与现有免疫疗法联用，有望打破免疫抑制，为克服免疫治疗耐药、改善患者预后提供革命性的新策略。