Nature子刊：浙江大学茵梓/陈晓发现FGF7促进负重肌腱再生并抑制纤维化

组织纤维化是器官功能障碍的主要原因之一。预防组织病理状态下的纤维化仍是一项重大临床挑战。

2025年12月27日，浙江大学茵梓、陈晓共同通讯在Nature Communications在线发表题为“FGF7 promotes load-bearing tendon regeneration and suppresses fibrosis”的研究论文。本文探讨成纤维细胞生长因子7（FGF7）在减轻纤维化和促进承重肌腱再生中的作用。Fgf7基因敲除小鼠表现出运动功能受损和肌腱基质组装紊乱；单细胞RNA测序结果显示，Fgf7缺陷型肌腱中富集一种促纤维化细胞亚群，该亚群在人类肌腱病中同样占主导地位。

通过ProTracer追踪技术，研究发现FGF7缺失会驱动增殖细胞向该促纤维化谱系分化。此外，FGF7可促进肌腱干/祖细胞的肌腱向分化，同时抑制其纤维化分化。值得注意的是，载重组FGF7水凝胶在体内实验中可有效减少纤维化，并显著促进肌腱功能再生。这些研究结果阐明了FGF7在驱动肌腱向分化与抑制纤维化中的双重作用，为临床治疗肌腱损伤提供了潜在策略。

纤维化是一种普遍存在的病理状态，累及多种组织和器官，也是众多慢性疾病的标志性特征。纤维化的发生会严重损害多种器官的功能?。纤维化是一种由胶原蛋白等细胞外基质成分过度沉积引发的病理过程，最终导致健康实质组织被瘢痕组织替代?。

肌腱几乎完全由胶原蛋白构成，因其结构致密且需承受巨大机械负荷，故对纤维化尤为易感。由于肌腱的胶原蛋白组成相对简单，使其成为研究纤维化状态下胶原蛋白沉积异常与正常基质组装差异的理想模型。这些研究不仅能推动肌腱基础生物学的发展，还能为理解皮肤、心脏瓣膜等其他胶原蛋白富集组织中的胶原蛋白沉积异常提供宝贵视角。肌腱纤维化会破坏正常的细胞外基质，形成脆弱且结构紊乱的瘢痕组织。其病理改变会直接损害肌腱的生物力学性能，导致慢性疼痛、关节僵硬及再次断裂风险升高，最终造成患者康复失败、生活质量下降。因此，迫切需要深入理解肌腱基质组装紊乱作为肌腱纤维化关键病理因素的作用机制，但目前调控该过程的核心因子尚未明确。

在此背景下，成纤维细胞生长因子（FGF）家族因其在肌腱发育、稳态维持及修复中的关键作用而备受关注。在机械信号作用下，FGF4在鸡胚肢体未分化细胞中表现出肌腱向分化效应，但在小鼠胚胎中却呈现抗肌腱向分化作用?。此外，FGF4在小鼠肢体组织外植体或间充质干细胞中均无法诱导肌腱转录因子Scx的表达?。在小颌畸形等疾病中，FGF8的分泌会改变细胞命运，使细胞从肌腱谱系转向软骨谱系，影响机械力传导并导致畸形?。已知FGF2可调控细胞外基质（ECM）合成相关基因的表达。总体而言，目前关于FGF家族对肌腱组织影响的研究尚较为零散，FGFs的具体功能仍不明确。

值得注意的是，其他组织的伤口愈合研究提供了宝贵线索。已有研究表明，基质中与胶原蛋白相互作用的蛋白聚糖III结构域可与FGF7结合，这种结合不仅能作为FGF7的储存库，还可在需要时促进其释放，进而促进细胞增殖与分化?。在四氯化碳（CCL4）诱导的急性肝损伤模型中，FGF7被证实可促进肝细胞存活，从而减轻纤维化程度?。先前的研究发现，与二维培养相比，FGF7是增强三维培养人肌腱干/祖细胞肌腱向分化能力的关键因子?。其他研究表明，FGF7可能有助于心脏腱索的快速修复与再生，心脏腱索需承受反复周期性负荷，但与骨骼肌肌腱相比，其过度使用损伤发生率极低?。研究推测FGF7可能是调控肌腱正常胶原蛋白基质形成及基质组装紊乱的关键因子。

GelMA-c-rFGF7可再生并修复肌腱的微观及纳米尺度结构，同时抑制纤维化相关蛋白的产生（摘自Nature Communications ）

为探究FGF7在肌腱形态发生及胶原蛋白基质形成中的特异性调控作用，研究首先对Fgf7基因敲除（Fgf7KO）小鼠进行了研究，结果发现这些小鼠的承重肌腱区域存在肌腱基质组装紊乱表型。单细胞RNA测序与ProTracer谱系追踪结果显示，Fgf7缺失会导致Lox+Uts2r+细胞亚群富集，这一过程由TGF-β通路介导的转录因子Creb3l1激活所驱动?。该细胞亚群在人类肌腱病的进展中同样发挥促进作用。此外，研究研发了一种负载重组FGF7的甲基丙烯酰化明胶（GelMA）水凝胶（GelMA-c-rFGF7），该水凝胶在肌腱修复过程中可同时增强肌腱的功能与结构再生，并抑制病理性纤维化。这些研究结果凸显了FGF7在预防肌腱纤维化及促进再生中的关键作用，为肌腱疾病提供了潜在治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-67355-7