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Cell Res：意外的发现！陆军军医大学卞修武等团队合作发现肿瘤PD-L1诱导β2m泛素化和降解，促进癌细胞免疫逃逸
发表时间：2026-01-05
抗PD-1/PD-L1免疫检查点阻断的耐药性仍然是影响其临床应用疗效的关键挑战。迄今为止表征的大多数耐药机制主要涉及PD-L1以外的外部因素。
2026年1月2日，陆军军医大学卞修武等团队合作在Cell Research 在线发表题为Tumor PD-L1 induces β2m ubiquitylation and degradation for cancer cell immune evasion的研究论文，该研究意外地发现，PD-L1本身具有E3泛素连接酶活性，可诱导β2m泛素化并随后降解，从而显著降低肿瘤细胞和抗原呈递细胞表面MHC-I水平，进而导致肿瘤细胞逃避CD8+ T细胞的识别，最终导致抗PD-1/PD-L1免疫治疗产生耐药性，特别是在基础β2m表达低的肿瘤中。
破坏PD-L1的E3泛素连接酶活性或干扰PD-L1 -β2m相互作用可显著增强肿瘤细胞对PD-L1阻断治疗的敏感性。总之，该研究揭示了PD-L1在肿瘤细胞免疫逃避中的一个以前未知的功能，扩大了对免疫检查点阻断疗法内在抵抗机制的理解。
靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点阻断（ICB）在治疗多种类型的人类癌症方面取得了惊人的成功。然而，在大多数情况下，由于原发性和获得性耐药，大多数癌症患者不能从PD-1/PD-L1阻断治疗中获益。
主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子通过在细胞表面呈递细胞内抗原加工产生的肽，包括由体细胞突变产生的肿瘤特异性新抗原，在适应性免疫中发挥重要作用。CD8+ T细胞通过T细胞受体（TCR）与MHC-I肽复合物结合识别肿瘤细胞，从而触发TCR信号，激活T细胞，消灭恶性细胞。
MHC-I在肿瘤抗原呈递中的缺陷导致肿瘤细胞逃避CD8+ T细胞的识别，因此是肿瘤免疫治疗耐药的重要机制。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，MHC-I分子选择性靶向NBR11介导的自噬-溶酶体降解，抑制自噬与双ICB治疗协同作用，增强抗肿瘤免疫反应。
在急性髓性白血病（AML）中，SUSD6与TMEM127和MHC-I形成三分子复合物，募集WWP2参与MHC-I泛素化和溶酶体降解，这是一种关键的癌症相关免疫逃避机制。此外，MHC-I的转录抑制与免疫检查点抑制剂的耐药性有关。据报道，Polycomb suppression complex 2 （PRC2）介导MHC-I基因的表观遗传沉默，从而逃避免疫监视并显著驱动癌症免疫治疗耐药性。
文章模式图（图源自Cell Research ）
β2-微球蛋白（β2m）是MHC-I的轻链，是肿瘤细胞中MHC-I稳定性和细胞表面表达所必需的。越来越多的证据表明，B2M的遗传缺陷降低了肿瘤细胞表面MHC-I的水平，损害了CD8+ T细胞对它们的识别，从而导致对PD-1/PD-L1阻断治疗的抵抗。据报道，B2M的纯合子截断突变可以消除肿瘤细胞表面MHC-I的表达，这与黑色素瘤患者对PD-1阻断治疗的获得性耐药有关。
另一项研究报告了在免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的肺癌样本和匹配的患者来源的异种移植（PDX）中获得的B2M纯合子缺失，并且在另外两种ICI耐药的肺癌PDX模型中也观察到B2M下调；随后的实验表明，CRISPR介导的B2M敲除使肺癌小鼠模型对PD-1阻断产生抗性。这些发现强调β2m丢失是癌症免疫治疗耐药的关键机制。
相比之下，接受PD-1阻断治疗的转移性黑色素瘤患者样本的成像细胞计数（IMC）分析显示，较高的B2M表达与更好的免疫治疗反应和更长的生存期相关，突出了B2M表达对免疫治疗效果的重要性。
该研究报道了PD-L1，除了其参与PD-1抑制T细胞活化和增殖的典型作用外，还具有内在的E3泛素连接酶活性，介导β2m泛素化和随后的蛋白酶体降解，导致肿瘤细胞表面MHC-I表达受损，从而促进肿瘤免疫逃避和抵抗PD-L1/PD-1阻断免疫治疗，特别是在基础β2m表达低的肿瘤中。
破坏肿瘤细胞中PD-L1的E3泛素连接酶活性或干扰PD-L1 -β2m相互作用可显著促进MHC-I表达，增强肿瘤内CD8+ T细胞浸润，显著提高PD-L1阻断治疗的疗效。这些发现揭示了PD-L1的非典型免疫抑制功能，并突出了PD-L1 -β2m轴作为减轻肿瘤对检查点阻断免疫治疗耐药的潜在治疗靶点。
2026年1月2日，陆军军医大学卞修武等团队合作在Cell Research 在线发表题为Tumor PD-L1 induces β2m ubiquitylation and degradation for cancer cell immune evasion的研究论文，该研究意外地发现，PD-L1本身具有E3泛素连接酶活性，可诱导β2m泛素化并随后降解，从而显著降低肿瘤细胞和抗原呈递细胞表面MHC-I水平，进而导致肿瘤细胞逃避CD8+ T细胞的识别，最终导致抗PD-1/PD-L1免疫治疗产生耐药性，特别是在基础β2m表达低的肿瘤中。
破坏PD-L1的E3泛素连接酶活性或干扰PD-L1 -β2m相互作用可显著增强肿瘤细胞对PD-L1阻断治疗的敏感性。总之，该研究揭示了PD-L1在肿瘤细胞免疫逃避中的一个以前未知的功能，扩大了对免疫检查点阻断疗法内在抵抗机制的理解。
靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点阻断（ICB）在治疗多种类型的人类癌症方面取得了惊人的成功。然而，在大多数情况下，由于原发性和获得性耐药，大多数癌症患者不能从PD-1/PD-L1阻断治疗中获益。
主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子通过在细胞表面呈递细胞内抗原加工产生的肽，包括由体细胞突变产生的肿瘤特异性新抗原，在适应性免疫中发挥重要作用。CD8+ T细胞通过T细胞受体（TCR）与MHC-I肽复合物结合识别肿瘤细胞，从而触发TCR信号，激活T细胞，消灭恶性细胞。
MHC-I在肿瘤抗原呈递中的缺陷导致肿瘤细胞逃避CD8+ T细胞的识别，因此是肿瘤免疫治疗耐药的重要机制。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，MHC-I分子选择性靶向NBR11介导的自噬-溶酶体降解，抑制自噬与双ICB治疗协同作用，增强抗肿瘤免疫反应。
在急性髓性白血病（AML）中，SUSD6与TMEM127和MHC-I形成三分子复合物，募集WWP2参与MHC-I泛素化和溶酶体降解，这是一种关键的癌症相关免疫逃避机制。此外，MHC-I的转录抑制与免疫检查点抑制剂的耐药性有关。据报道，Polycomb suppression complex 2 （PRC2）介导MHC-I基因的表观遗传沉默，从而逃避免疫监视并显著驱动癌症免疫治疗耐药性。
文章模式图（图源自Cell Research ）
β2-微球蛋白（β2m）是MHC-I的轻链，是肿瘤细胞中MHC-I稳定性和细胞表面表达所必需的。越来越多的证据表明，B2M的遗传缺陷降低了肿瘤细胞表面MHC-I的水平，损害了CD8+ T细胞对它们的识别，从而导致对PD-1/PD-L1阻断治疗的抵抗。据报道，B2M的纯合子截断突变可以消除肿瘤细胞表面MHC-I的表达，这与黑色素瘤患者对PD-1阻断治疗的获得性耐药有关。
另一项研究报告了在免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的肺癌样本和匹配的患者来源的异种移植（PDX）中获得的B2M纯合子缺失，并且在另外两种ICI耐药的肺癌PDX模型中也观察到B2M下调；随后的实验表明，CRISPR介导的B2M敲除使肺癌小鼠模型对PD-1阻断产生抗性。这些发现强调β2m丢失是癌症免疫治疗耐药的关键机制。
相比之下，接受PD-1阻断治疗的转移性黑色素瘤患者样本的成像细胞计数（IMC）分析显示，较高的B2M表达与更好的免疫治疗反应和更长的生存期相关，突出了B2M表达对免疫治疗效果的重要性。
该研究报道了PD-L1，除了其参与PD-1抑制T细胞活化和增殖的典型作用外，还具有内在的E3泛素连接酶活性，介导β2m泛素化和随后的蛋白酶体降解，导致肿瘤细胞表面MHC-I表达受损，从而促进肿瘤免疫逃避和抵抗PD-L1/PD-1阻断免疫治疗，特别是在基础β2m表达低的肿瘤中。
破坏肿瘤细胞中PD-L1的E3泛素连接酶活性或干扰PD-L1 -β2m相互作用可显著促进MHC-I表达，增强肿瘤内CD8+ T细胞浸润，显著提高PD-L1阻断治疗的疗效。这些发现揭示了PD-L1的非典型免疫抑制功能，并突出了PD-L1 -β2m轴作为减轻肿瘤对检查点阻断免疫治疗耐药的潜在治疗靶点。
